治療皮膚病的藥物及其製備方法

2023-12-05 12:58:36

專利名稱：治療皮膚病的藥物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療皮膚病的藥物，具體地說是以中草藥為原料製備的中成藥，本發明還涉及該藥的製備方法。
背景技術：
昆明山海棠(triterygium hypoglaucum hutch，THH)是盛產於雲南省的一種藥用植物，資源豐富，價格便宜。許多醫學專家對該藥進行過深入研究，明確了THH具有抗炎、免疫調節、抗腫瘤、抗病毒作用，但也存在較多的副作用，如明顯的消化道症狀、肝腎毒性、生殖系統影響等。
從20世紀60年代開始，昆醫附一院老專家舒漣、舒尚義及王正文等老專家將此藥進行過深入研究，發現THH對類風溼性關節炎、紅斑狼瘡、白塞氏病等有較好療效，有效率達70％以上，其成果獲雲南省首屆科學技術獎。
昆醫附一院皮膚科對昆明山海棠又進行了深入研究，將昆明山海棠用於臨床，治療多種與免疫有關的皮膚病，對光線性皮膚病及無菌性膿皰病療效尤佳。1997「昆明山海棠對無菌性膿皰致炎因子水平影響的研究」獲得雲南省科技廳應用基礎研究資助(97C031Q)，歷經三年研究，總結了昆明山海棠治療無菌性膿皰病的經驗及闡明其作用機理，其成果於2002年獲雲南省科技進步三等獎。其結果表明THH治療無菌性膿皰病有效率達96.8％，為世界難治性無菌性膿皰病提供了一種有效的治療手段。雖然THH具有較好的抗炎、免疫調節作用，但有較強的胃腸道刺激反應，有一定的肝腎毒性，有月經減少、閉經及對人精子有致畸等副作用，影響它在臨床上的廣泛應用。

發明內容
本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種既對治療皮膚疾病具有較好的療效、又能降低昆明山海棠的毒性、增強其抗炎、免疫調節作用、從而有更好的臨床使用價值的皮膚病治療劑。
本發明的另一目的是提供該皮膚病治療劑的製備方法。
本發明的解決方案是根據中醫「主、輔、佐、使」理論及現代中藥理論在THH的基礎上，輔以黃芩、甘草等九味藥組成複方製劑。可以治療與免疫有關的諸多疾病，對治療12種皮膚病具有較好的療效，其中對光線性皮膚病及無菌性膿皰病療效尤佳，有效率在前82％以上。研究結果表明複方昆明山海棠比昆明山海棠單劑毒性更低，有更大的安全性。其作用機理可以通過是抑制IFN-γ的分泌，從而下調ICAM-1的表達，抑制T淋巴細胞的活化和降低T淋巴細胞趨化及炎性因子的產生，減少局部單一核細胞的浸潤而起到抗炎、免疫調節的作用。複方昆明山海棠比昆明山海棠單劑有更強的抗小鼠光變態反應作用。
本發明的藥物是由下列組分製成的(用量為重量份)昆明山海棠15～30 青蒿6～12 黃芩3～9 白蘚皮4.5～9丹參9～15 元胡3～9 法夏3～9 菟絲子6～12 甘草1.5～9製備本發明藥物的配方優選重量(份)配比範圍是昆明山海棠12～25 青蒿8～10 黃芩5～7 白蘚皮5.5～7丹參10～12 元胡5～7 法夏5～7 菟絲子8～10 甘草3.5～7將上述各組分製成本發明藥物的生產方法是(1)將上述藥原料按比例混合後粉碎至粗顆粒；(2)浸泡10～12小時；(3)多功能提取器中60℃、文火煎煮30分鐘左右，提取二次；(4)得揮髮油及過濾液，合併二次濾液；(5)將濾液濃縮；(6)加揮髮油、防腐劑、矯味劑；(7)質量控制、分裝、滅菌，即可得到治療皮膚病的合劑。
本發明的藥物還可製成顆粒劑或膠囊劑，其製備方法是(1)至(5)步驟與上述合劑相同；(6)濃縮後噴霧乾燥，得浸膏粉；(7)加揮髮油、蔗糖糊精，制粒，乾燥；(8)整粒、總混，顆粒分裝，包裝，質量檢查，得成品。
本發明藥物的特點是以昆明山海棠為主藥，輔以清熱祛溼、消炎解毒、抗過敏的青蒿、黃芩、白蘚皮增強抗炎、免疫調節作用，佐以鎮靜、止痛、抑制胃酸分泌、保護胃黏膜的元胡、法夏以減輕其胃腸道反應，佐以補腎益精的菟絲子降低其對生殖系統的毒副作用，以甘草為使藥，益氣和中，調合諸藥組成了複方昆明山海棠合劑。
對THH從單劑到複方製劑、從臨床到實驗均做了系列研究，其結果表明本發明的藥物(複方昆明山海棠)，以光線性皮膚病及無菌性膿皰病療效尤佳，其作用優於昆明山海棠單劑，並有了成熟的合劑製備工藝，為今後開發複方昆明山海棠顆粒劑奠定了堅實的基礎。
以下以臨床觀察來表明本發明藥物對皮膚病的治療效果本發明藥物的臨床觀察本發明藥物治療10餘種皮膚病的臨床療效評價用本發明藥物(合劑)口服，每日一劑，10-14歲兒童服上述劑量的2/3，10歲以下兒童服上述劑量的1/2，持續治療1-3個月。療效見下表[例/(％)]病名 例數 痊癒 顯效 有效無效 顯效率 有效率多形性日光疹61 24(39.34)18(29.50) 9(14.75) 10(16.39) 68.85 83.61慢性光化性皮50922 10 9 62.00 82.00炎 (18.00) (44.00)(20.00) (18.00)角層下膿皰病22 2(9.09) 9(40.91) 8(36.36)3(13.64) 50.00 86.36皰疹樣膿皰 14 3(21.34) 6(42.86) 3(21.42)2(14.29) 64.29 87.51掌蹠膿皰病 32 12(37.50)14(43.75) 5(15.62) 1(3.31) 81.52 96.87溼疹 36 12(33.33)14(38.89) 8(22.22) 2(5.56) 72.22 94.44慢性蕁麻疹 32 6(18.75) 12(37.50) 10(31.25)4(12.50) 56.25 87.50過敏性紫癜 35 10(28.57)15(42.86) 7(20.00) 3(8.57) 71.43 91.43色素性紫癜性皮 14 2 4 4 4 42.85 71.43(14.29) (28.57)(28.57) (28.57)銀屑病 38 8(21.05)14(36.84) 8(21.05)8(21.05) 57.89 78.94本發明藥物及昆明山海棠水提和醇提取物的毒性試驗(1)水提THH的急毒試驗先進行預試驗，測得Dn(LD0)為45g/kg，Dm(LD100)為119g/kg，在此期間，測LD50，將上述小鼠隨機分為6組，每組10隻，分別為水提THH的5個劑量組47.52g/kg，59.40g/kg 74.25g/kg，92.81g/kg，116.02g/kg，組間距為0.8，一個生理鹽水對照組。灌胃給藥32min後開始有小鼠活動減少，嗜睡，乏力，反應遲鈍，呼吸逐漸減弱；56min後出現唇、肢、尾發紺，呼吸困難；72min後開始有小鼠死亡，部分小鼠死亡前出現四肢抽搐。大多數小鼠在24h內死亡，最遲死亡時間不超過72h。肉眼觀察屍解各臟器未見改變。用Bliss法測得半數致死量(LD50)為78.02g/kg，其95％的可信限為67.51～90.17g/kg，詳見表1。對照組無一例死亡。
表1水提THH一次灌胃的急性毒性試驗(LD50)(Bliss法)劑量 對數劑量動物數 死亡動物數死亡率機率單位 LD50及95％的可(g/kg) (X)(只) (只)(％)(Y) 信限(g/kg)47.52 1.676910 1 10％(0.1)0.869459.40 1.773810 2 20％(0.2)2.2728 78.0274.25 1.870710 5 50％(0.5)4.4598 (67.51～90.17)92.81 1.967610 6 60％(0.6)6.830116.022.064510 9 90％(0.9)8.6177(2)醇提THH的急毒試驗同上，先進行預試驗，測得Dn(LD0)為20.8g/kg，Dm(LD100)為58.4g/kg，在此期間，測LD50，將上述小鼠隨機分為6組，每組10隻，分別為醇提THH的5個劑量組灌胃給藥，詳見表2。對照組無一例死亡。
表2醇提THH一次灌胃的急毒(LD50)(Bliss法)劑量對數劑量 動物數 死亡動物數 死亡率 機率單位 LD50及95％的可(g/kg)(X) (只) (只) (％)(Y) 信限(g/kg)21.651.3355 10 1 10％(0.1)1.025727.061.4323 10 3 30％(0.3)2.4265 35.5733.831.5293 10 4 40％(0.4)4.4911 (30.5～41.46)42.291.6262 10 6 60％(0.6)6.706652.861.7231 10 9 90％(0.9)8.4402
(3)複方THH(本發明藥物)的最大耐受量預試驗，用複方THH最大濃度5.49g/ml，最大體積0.4ml/10g灌胃一次，觀察一周，未見小鼠死亡，則改作最大耐受量試驗。取上述小鼠40隻，隨機分為2組(1)複方THH組；(2)空白對照組。每組20隻，試驗前小鼠禁食6h，用複方THH最大濃度5.49gml，0.4ml/10g灌胃2次，間隔4h，空白對照組給等量的生理鹽水(0.4ml/10g)。觀察2周，記錄小鼠表現、攝食量、糞便和死亡等，未死亡小鼠2周後進行屍檢。按複方THH439.20g/kg(生藥量)給藥的20支小鼠，當日及以後見小鼠活動、行為無異常，攝食量、體重與空白對照組無明顯差異，2周內無死亡及其它異常情況發生。第14天2組小鼠同時處死進行屍檢，主要臟器(心、肺、肝、腎、脾、胃)經肉眼未見差異。因此，複方水提THH小鼠經口給藥的最大耐受量為439.20g/kg(生藥量)，其中含THH生藥量86.97g/kg。相當於臨床用量的217倍。
(4)無THH複方合劑的最大耐受量同樣，測得無THH複方合劑經口給藥的最大耐受量為380.95g/kg(生藥量)。相當於臨床用量的209倍。
以前的實驗證明，THH的醇提取物LD50為35.9g/kg(生藥量)，與醇提取物的LD50為35.57g/kg(生藥量)結果相似，經實驗得出THH水提取物的LD50為78.02g/kg(生藥量)，95％的可信限為67.51g/kg～90.17g/kg，，與醇提取物相比(95％的可信限為30.52g/kg～41.46g/kg)，可信期間沒有交叉，可見THH水提取物的急性毒性比醇提取物要小。而複方合劑(本發明藥物)中未測出LD50，複方合劑最大耐受量為439.20g/kg(生藥量)，其中含THH生藥量86.97g/kg，大於THH水提取物的LD50，可見複方合劑的急性毒性要小於THH水提取物，更小於醇提取物，說明複方合劑具有更小的急性毒性，更大的安全性。
複方昆明山海棠(本發明藥物)抗小鼠光變態反應的實驗研究(1)實驗分組將70隻Balb/c純系雌性小鼠隨機分為①～⑦組四組藥物實驗組(①組～④組)①複方昆明山海棠合劑組昆明山海棠20g、黃芩、甘草等九味藥共101g②昆明山海棠單劑組(水提取)昆明山海棠20g③無昆明山海棠複方合劑組即去除昆明山海棠的合劑(即黃芩、甘草等八味藥共81g)
④昆明山海棠單劑組(醇提取)昆明山海棠浸膏20g以上藥物中昆明山海棠單劑為臨床常用劑量，各組相同體積內有同等的昆明山海棠劑量，其餘各藥為國家藥典人體用量，濃度都經校正，按上述濃度給小鼠0.2ml/10g時，相當於人體公斤體重用量的10倍。
兩組陽性對照(⑤組～⑥組)⑤組氫化可的松(劑量為24mg·kg-1·d-1，用生理鹽水0.2ml/10g給小鼠，相當於人體公斤體重用量的10倍)⑥組羥基氯喹(劑量為80mg·kg-1·d-1，用生理鹽水溶解為0.2ml/10g給小鼠，相當於人體公斤體重用量的10倍)一組陰性對照⑦組生理鹽水(2)給藥用Balb/c純系雌性小鼠70隻建立PACD動物模型做藥效學、藥理學實驗，按上述隨機分為7組，每組10隻小鼠，PACD動物模型基本按前述方法建立，不同點是誘導後第8天在左耳外塗0.1％CPZ-乙醇液，右耳不塗，而後照射UVA。從光敏前4天開始灌胃給藥，每次0.2ml/10g，每天一次，在每次照UVA前30分鐘給當日藥量，給藥至誘導後第8天(即激發當日)。
(3)各實驗組及對照組抗光變態反應的影響①對小鼠耳厚度及重量差的影響見表4、圖2及圖3。各給藥組與生理鹽水組相比較有統計學意義(P＜0.01)，中藥各組中以複方昆明山海棠合劑組作用最強。複方昆明山海棠合劑與昆明山海棠單劑和無昆明山海棠的合劑比較，有統計學意義(P＜0.05)，和氫化可的松及羥基氯喹比較無統計學意義(P＞0.05)表4各組藥物對小鼠耳厚度及重量差的影響(X±s，n＝10)組別n S1S2S3生理鹽水 107.80±2.396.40±1.831.24±0.21氫化可的松102.80±1.39**2.00±1.33**0.42±0.18**羥基氯喹 104.00±1.63**2.80±1.39**0.57±0.19**複方昆明山海棠103.80±1.47**2.40±0.84**0.51±0.16**水提昆明山海棠105.60±1.57**Δ4.00±1.33**ΔΔ0.71±0.18**Δ無昆明山海棠複方 106.00±1.63*ΔΔ4.40±1.26**ΔΔ0.76±0.20**ΔΔ醇提昆明山海棠105.40±1.35**Δ3.60±1.27*Δ0.70±0.23**Δ
注s1誘導前及激發後48h左耳厚度差，單位10μm。s2激發後48h左右耳厚度差，單位10μm。s3激發後48h左右耳重量差，單位mg。與陰性對照(生理鹽水組)相比*P＜0.05，**P＜0.01；與複方昆明山海棠相比ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。
②對激發後小鼠單一核細胞浸潤的影響，見表5及圖3，各給藥組和生理鹽水組相比都有統計學意義(P＜0.01)，實驗組中複方昆明山海棠效果最好，與其它三組相比，均有顯著性差異(P＜0.01)。
表5各組激發後小鼠小鼠左右耳單一核細胞差值比較(X±s，n＝10)(個/mm2)組別 n 單一核細胞 P值生理鹽水10 954.10±128.27氫化可的松 10 97.10±39.77 ＜0.01*羥基氯喹10 254.80±66.31＜0.01*複方昆明山海棠 10 184.90±67.95＜0.01*水提昆明山海棠 10 396.60±107.67 ＜0.01*Δ無昆明山海棠複方10 447.50±131.25 ＜0.01*Δ醇提昆明山海棠 10 363.50±102.62 ＜0.01*Δ注*示與陰性對照(生理鹽水組)相比；Δ示與複方昆明山海棠相比③對激發後小鼠耳部ICAM-1和血清IFN-γ的影響，見表6，各組與生理鹽水相比較，血清IFN-γ值降低，ICAM-1表達減少，有統計學意義，複方THH與水提取THH單劑比較有統計學意義。
表6激發後小鼠耳部ICAM-1和血清IFN-γ的影響(X±s，n＝10)組 別n ICAM-1 血清IFN-γ生理鹽水 10 4.40±0.69 937.90±76.36氫化可的松10 2.10±0.73**810.00±20.61**複方昆明山海棠10 2.80±0.73**822.60±25.62**水提昆明山海棠10 3.50±0.70**Δ856.50±17.57*注各組與生理鹽水相比較*為(P＜0.05，**為P＜0.01)；複方昆明山海棠與水提昆明山海棠相比較Δ為(P＜0.05)ΔΔ為(P＜0.01)。
(4)討論經複方昆明山海棠抗小鼠光變態反應的實驗研究結果得出四方中藥在左耳激發前後的厚度差、激發後左右耳的厚度差及組織塊的重量差、局部浸潤的單一核細胞等多個觀察指標均有顯著效果，其中複方昆明山海棠合劑組無論在四個客觀指標上還是在組織病理改變上都明顯優於昆明山海棠單劑組(水提取和醇提取)及無昆明山海棠的合劑組，與具有抗過敏、免疫抑制的氫化可的松及具有抗炎、抗光敏的羥基氯喹陽性對照組相比無顯著性差異。說明複方昆明山海棠合劑中的黃芩等起協同作用，確實增強了昆明山海棠的抗炎、免疫調節作用，從而使之具有更強的抗光變態反應的作用。且複方昆明山海棠抗光變態反應的的作用機理之一是抑制IFN-γ的分泌，從而下調ICAM-1的表達，抑制T淋巴細胞的活化和降低T淋巴細胞趨化及炎性因子的產生，減少局部單一核細胞的浸潤而起到抗炎、免疫調節的作用，且比昆明山海棠單劑的作用強。
從上述臨床研究表明(1)複方THH(昆明山海棠)治療多種與免疫有關的皮膚病有較好的療效。
(2)複方THH合劑急性毒性小於THH水提取物和醇提取物。
(3)複方THH實驗組有顯著的抗光變態反應作用，其作用比THH單劑的水提取物和醇提取物以及無複方THH的複方合劑強。
(4)複方THH抗PACD的作用機理部份是抑制幹擾素-γ(IFN-γ)的分泌和抑制表皮、真皮內ICAM-1的表達，從而減少局部單一核細胞的浸潤，減輕變態反應。
(5)複方THH比THH單劑有更好的臨床應用價值。


圖1為本發明的藥物對小鼠耳厚差影響實驗圖；圖2為本發明的藥物激發後對小鼠左右耳重量差影響實驗圖；圖3為本發明的藥物激發後各組小鼠左右耳淋巴細胞計數差實驗圖。
具體實施例方式
實施例1按下述配比稱取原料(千克)昆明山海棠15 青蒿6 黃芩3 白蘚皮4.5丹參9 元胡3 法夏3 菟絲子6 甘草1.5生產方法如下
將上述各組分製成本發明藥物的生產方法是(1)將上述藥原料按比例混合後粉碎至粗顆粒；(2)浸泡10～12小時；(3)多功能提取器中60℃、加7倍量水、文火煎煮30分鐘左右，提取二次；(4)得揮髮油及過濾液，合併二次濾液；(5)將濾液濃縮至含生藥量3.37g/ml(相對密度1.2)；(6)加揮髮油、防腐劑、矯味劑(防腐劑和矯味劑按中藥常規方法加入)；(7)質量控制、分裝、滅菌，即可得到治療皮膚病的合劑。
實施例2按下述配比稱取原料(千克)昆明山海棠20 青蒿9 黃芩6 白蘚皮6丹參12 元胡6 法夏6 菟絲子9 甘草6生產方法如下(1)至(5)步驟與實施例1相同；(6)濃縮後噴霧乾燥，得浸膏粉；(7)加揮髮油、蔗糖糊精(蔗糖糊精按中藥常規方法加入)，制粒，乾燥；(8)整粒、總混，顆粒分裝(每袋含總生藥量26.67克)，包裝，質量檢查，得成品顆粒劑。
實施例3按下述配比稱取原料(千克)昆明山海棠30 青蒿12 黃芩9 白蘚皮9丹參15 元胡9 法夏9 菟絲子12 甘草9生產方法如下(1)至(5)步驟與實施例1相同；(6)濃縮後噴霧乾燥，得浸膏粉；(7)加揮髮油、蔗糖糊精(蔗糖糊精按中藥常規方法加入)，制粒，乾燥；(8)整粒、總混，分裝膠囊(每粒膠囊含總生藥量6.67克)，包裝，質量檢查，得成品膠囊劑。
權利要求
1.一種治療皮膚病的藥物，其特徵在於它是由下述重量配比的原料製成的藥劑昆明山海棠15～30 青蒿6～12 黃芩3～9 白蘚皮4.5～9丹參9～15 元胡3～9 法夏3～9 菟絲子6～12 甘草1.5～9
2.根據權利要求1所的治療皮膚病的藥物，其中各原料的重量配比是昆明山海棠12～25 青蒿8～10 黃芩5～7 白蘚皮5.5～7丹參10～12 元胡5～7 法夏5～7 菟絲子8～10 甘草3.5～7
3.根據權利要求1、2所的治療皮膚病的藥物，其特徵在於所述的藥劑是任何一種藥劑學上所說的劑型。
4.根據權利要求3所的治療皮膚病的藥物，其特徵在於所述的藥劑是合劑、顆粒劑和膠囊劑。
5.權利要求4所的治療皮膚病的藥物的製備方法，其特徵在於按以下步驟製取A、合劑的製備(1)將上述藥原料按比例混合後粉碎至粗顆粒；(2)浸泡10～12小時；(3)多功能提取器中60℃、加6～8倍量水、文火煎煮30分鐘左右，提取二次；(4)得揮髮油及過濾液，合併二次濾液；(5)將濾液濃縮；(6)加揮髮油、防腐劑、矯味劑；(7)質量控制、分裝、滅菌，即可得到治療皮膚病的合劑。B、顆粒劑或膠囊劑的製備(1)至(5)步驟與上述合劑相同；(6)濃縮後噴霧乾燥，得浸膏粉；(7)加蔗糖糊精，制粒，乾燥；(8)整粒、總混，顆粒分裝，包裝，質量檢查，得成品顆粒劑或膠囊劑。
全文摘要
本發明是一種治療皮膚病的藥物及其製備方法。其特徵在於它是由下述重量配比的原料製成的藥劑昆明山海棠、青蒿、黃芩、白蘚皮、丹參、元胡、法夏、菟絲子、甘草。本發明的藥物治療多種與免疫有關的皮膚病有較好的療效，其中對光線性皮膚病及無菌性膿皰病療效尤佳，有效率在前82％以上。本發明的複方昆明山海棠比昆明山海棠單劑毒性更低，有更大的安全性。其作用機理可以通過是抑制IFN－γ的分泌，從而下調ICAM－1的表達，抑制T淋巴細胞的活化和降低T淋巴細胞趨化及炎性因子的產生，減少局部單一核細胞的浸潤而起到抗炎、免疫調節的作用。複方昆明山海棠比昆明山海棠單劑有更強的抗小鼠光變態反應作用。本發明既對治療皮膚疾病具有較好的療效、又能降低昆明山海棠的毒性、增強其抗炎、免疫調節作用、因而具有更好的臨床使用價值。
文檔編號A61K9/16GK1513515SQ0313536
公開日2004年7月21日 申請日期2003年7月5日 優先權日2003年7月5日
發明者何黎, 萬屏, 農祥, 王正文, 何 黎 申請人:昆明醫學院第一附屬醫院