雙氯敵鼠及銨鹽或鈉鹽的製備和應用的製作方法

2023-12-08 12:51:46 2

專利名稱：雙氯敵鼠及銨鹽或鈉鹽的製備和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種農藥抗凝血殺鼠劑雙氯敵鼠及其銨(或鈉)鹽的製備方法和應用。
背景技術：
國家有關部門提倡用抗凝血殺鼠劑來滅鼠，這種殺鼠劑應具有慢性殺鼠效果好，又有特效解毒藥VK1，對人畜安全。
抗凝血殺鼠劑從上世紀五十年代發展起來，一直延用至今不衰。它可分為兩大類4-羥基香豆素類和茚滿二酮類。4-羥基香豆素化合物又分第一代化合物如殺鼠靈(LD50186mg/kg(大白鼠))、殺鼠迷(LD5016.5mg/kg(大白鼠))，第二代化合物如大隆(LD500.32mg/kg(大白鼠))、溴敵隆(LD501.44mg/kg(大白鼠))。茚滿二酮化合物如敵鼠鈉(LD5015mg/kg(大白鼠))、氯鼠酮(又名氯敵鼠)(LD5011.3mg/kg(大白鼠))，它屬於第一代抗凝血殺鼠劑。第一代抗凝血殺鼠劑通常要多次投毒餌才能奏效，這既是優點、安全，也是它的缺點、費人工、費毒餌。第二代抗凝血殺鼠劑的毒力比第一代強得多，投毒餌次數少，滅野鼠只需投一次，省人力，省毒餌。因此，如第二代抗凝血殺鼠劑溴敵隆現已成為我國殺鼠劑市場上使用最大宗的殺鼠劑品種，其次，才是敵鼠鈉鹽，隨後的品種是殺鼠迷、殺鼠靈、氯鼠酮鈉鹽等。
國內也有花費十多年研製的殺鼠劑新品種-殺鼠新(又名雙甲敵鼠銨，)(田明祥遼寧省化工研究院《農藥，第38卷第5期(1999)》)，殺鼠新的化學名稱為2-雙(甲基苯基)乙醯基-1，3-茚滿二酮銨鹽，其化學結構式為 其工業品熔點130-136℃，生物活性LD506.19mg/kg(大白鼠、雌性)，LD5034.8mg/kg(大白鼠、雄性)，平均值20.5mg/kg。這種茚滿二酮化合物殺鼠新和敵鼠鈉鹽氯鼠酮相比較，從毒力數據來看，均屬於第一代抗凝血殺鼠劑，而殺鼠新的雌、雄性的個體差別如此之大(五倍以上)，要比敵鼠鈉和氯鼠酮遜色，顯然沒有超越過敵鼠鈉和氯鼠酮，殺鼠新在國內市場終究無法佔有一席之地。
法國Lipha公司在上世紀六十年代於美國專利(US 3,153,612(1964))上公布了如下四種敵鼠的衍生物 氯敵鼠(又名氯鼠酮) 溴敵鼠 聯苯敵鼠 雙氯敵鼠法國Lipha公司只把前三種化合物和殺鼠靈、敵鼠進行藥效對比試驗，該專利的權利要求書也只包括前三種化合物，未列入雙氯敵鼠-2-雙(對氯苯基)-乙醯基-1，3-茚滿二酮。迄今只有氯鼠酮被發展成商品，成為一種公知的殺鼠劑品種。前三種化合物的製法以氯鼠酮為例，以苯基丙酮作為起始原料，經溴化、付氏反應，減壓蒸餾，得到中間體1-苯基-1-對氯苯基丙酮-(2)，再經環合反應而成。而雙氯敵鼠只是以對氯苯基丙酮作為起始原料，其步驟同前三種化合物

發明內容
本發明的目的是用新的起始原料和製備方法合成雙氯敵鼠-2-雙(鄰、間或對氯苯基)-乙醯基-1，3-茚滿二酮及其鹽各自的同分異構體混合物作為抗凝血殺鼠劑。
本發明的技術方案是用作第二代抗凝血殺鼠劑雙氯敵鼠及其鹽的混合物，其化學結構通式為 其中R＝H，NH4或Na；上述結構通式中，兩個苯環上的氯原子均可在對位、鄰位或間位上，已合成測出五種不同組合的同分異構體。五種雙氯敵鼠鹽的化學結構如下I-1對氯—對氯型 2-雙-(1』-對氯苯基)乙醯基-1.3-茚滿二酮銨(或鈉)I-2對氯—鄰氯型 2-(1′-對氯苯基-1』-鄰氯苯基)乙醯基-1，3-茚滿二酮銨(或鈉)I-3鄰氯—鄰氯型 2-雙(1′-鄰-氯苯基)乙醯基-1，3-茚滿二酮銨(或鈉)I-4對氯—間氯型 2-(1′-對氯苯基-1′-間氯苯基)乙醯基-1，3-茚滿二酮銨(或鈉)I-5鄰氯—間氯型 2-(1′-鄰氯苯基-1′-間氯苯基)乙醯基-1，3-茚滿二酮銨(或鈉)
用液-質譜測定結果表明，上述異構體混合物中I-1和I-2為主成分，佔總量的90％以上。雙氯敵鼠也有和上述一樣存在的五種同分異構體II-1對氯—對氯型 2-雙(1』-對氯苯基)乙醯基-1，3-茚滿二酮II-2對-氯—鄰氯型 2-(1′-對氯苯基-1』-鄰氯苯基)乙醯基-1.3-茚滿二酮II-3鄰氯—鄰氯型 2-雙(1′-鄰氯苯基)乙醯基-1，3-茚滿二酮II-4對氯—間氯型 2-(1′-對氯苯基-1′-間氯苯基)乙醯基-1，3-茚滿二酮II-5鄰氯—間氯型 2-(1′-鄰氯苯基-1′-間氯苯基)乙醯基-1，3-茚滿二酮由於雙氯敵鼠-2-雙(氯苯基)乙醯基-1，3-茚滿二酮化學上存在烯醇型和酮型的互變異構體
因此，下面二種化學結構式實際上是同一個結構 R＝H，NH4或Na上述化合物由於氯的位置不同，存在多種同分異構體，通過液—質譜對雙氯敵鼠銨的檢測，混合物中存在五種同分異構體，其中對氯—對氯型和對氯—鄰氯型兩種異構體佔90％以上。
雙氯敵鼠銨和雙氯敵鼠鈉以及雙氯敵鼠母體化合物都存在多種異構體，這是由於兩個苯環上的兩個氯原子的位置不同所致。
雙氯敵鼠銨(鈉)的製備反應式如下 雙氯敵鼠銨鹽或鈉鹽的製備方法是首先，將無水三氯化鋁和氯苯加入反應器中，攪拌下，加熱到反應溫度50-100℃，在負壓下，滴入1，1，1-三氯異丙醇-氯苯溶液，使1，1，1-三氯異丙醇∶氯苯∶三氯化鋁的摩爾比為1∶5-20∶2-4，排出付氏反應中生成的氯化氫氣體，滴加時間為20-30分鐘，滴完再繼續攪拌反應1-10小時，冷卻，水解，分出氯苯有機相，水洗，減壓蒸出氯苯，製得中間體偏二氯苯基丙酮；然後，進行環合反應，向反應器中加入28％左右的甲醇鈉-甲醇溶液和甲苯，在攪拌下，蒸出甲苯-甲醇的共沸液，直到液溫達105℃以上後，加入鄰苯二甲酸二甲酯，使配料按偏二氯苯基丙酮∶鄰苯二甲酸二甲酯∶甲醇鈉∶甲苯的摩爾比為1∶0.5-1∶1-3∶5-10，滴加偏二氯苯基丙酮-甲苯溶液，滴加0.5-1.0小時後，升溫至110℃，繼續反應1-4小時，冷卻，加入甲苯，再加水進行水解，加熱回流半小時，使物料充分溶解，靜止，物料分成三層，上層為甲苯相，中層為水相，下層為油相，水解液可分別用A法或B法進行後處理，經洗滌、乾燥，得到雙氯敵鼠的鹽。
水解液後處理方法分A法和B法A法分得下層油相，可用丙酮、甲醇或乙醇溶解，溫熱攪拌使其溶解，加入稀鹽酸酸化，分出下層油層，加入甲苯稀釋，水洗至中性，通入氨氣析出固體，過濾，洗滌，乾燥，得到雙氯敵鼠銨鹽；B法不必分出下層油相，水解液在攪拌下，用濃鹽酸酸化，過濾掉析出的鄰苯二甲酸固體，再將濾液分出下層的水相，上層甲苯液用水洗至中性，通入氨氣析出固體，過濾，洗滌，乾燥，得到雙氯敵鼠銨鹽。
雙氯敵鼠鈉是將水解液的下層油層經分離得到後，用甲醇、乙醇或丙酮溶解，加稀鹽酸酸化，分出下層油層，加入甲苯稀釋，水洗至中性，然後加入甲醇鈉-甲醇溶液，攪拌蒸餾至液溫110℃以上，柱溫110℃，冷卻，過濾，洗滌，乾燥，得到雙氯敵鼠鈉；也可用碳酸氫鈉代替甲醇鈉。
雙氯敵鼠是將雙氯敵鼠銨或鈉經甲醇、乙醇或丙酮溶解，過濾出不溶物後，濾液經酸化，析出固體，洗滌，乾燥，製得雙氯敵鼠。
本發明雙氯敵鼠產品的熔點為60-117℃，用液相色譜測得的有效成分含量為99.12％。雙氯敵鼠銨對大白鼠的急性半數致死量LD50為0.794mg/kg(雄性)，1.260mg/kg(雌性)，平均值為1.03mg/kg，這和第二代抗凝血殺鼠溴敵隆(LD50為1.44mg/kg大白鼠)相當。
通過對雙氯敵鼠銨的適口性和毒殺比試驗，以敵鼠鈉鹽作參照物，5/10萬濃度的雙氯敵鼠銨和5/萬敵鼠鈉的適口性和毒殺比試驗表明5/10萬雙氯敵鼠銨的攝食係數為0.49，試鼠的毒殺比為8/8，5/萬的敵鼠鈉鹽的攝食係數為0.06，試鼠的毒殺比為8/8。一般來說，攝食係數的比值，0.3為好，0.1-0.3為較好，＜0.1為差。可見鼠對於雙氧敵鼠銨的喜食性是很好的。
雙氯敵鼠銨、雙氯敵鼠鈉和雙氯敵鼠是第二代茚滿二酮類抗凝血殺鼠劑，具有高效、安全、價廉的優點，生產成本遠低於氯鼠酮和溴敵隆。解毒劑可以是VK1，對滅鼠防病、保糧、除害將會發揮更大作用。


圖1為雙氯敵鼠銨的液相色譜圖，其中峰2為鄰氯—間氯型I-5同分異構體混合物；峰3為對氯-間氯型I-4同分異構體混合物；峰4為對氯—鄰氯型I-2同分異構體混合物；峰5為鄰氯—鄰氯型I-3同分異構體混合物；峰6為對氯—對氯型I-1同分異構體混合物。
具體實施例方式
實施例1中間體偏二氯苯基丙酮的製備在1000ml四口玻璃反應瓶上裝有攪拌器、滴液漏鬥，蒸餾冷凝器、接受瓶和燕尾管接水抽子，先加入無水三氯化鋁166g(1.27摩爾)、240ml氯苯，攪拌下升溫至80℃左右，滴入90g(0.57摩爾)1，1，1-三氯異丙醇和120ml(3.6摩爾)氯苯溶液，水抽子使反應瓶內保持負壓，以排出付氏反應生成的氯化氫氣體，20-30分鐘滴加完後，再保持1.5小時，然後不抽真空，在常壓下，攪拌，冷卻至室溫。
在燒杯中倒入2200ml水和50ml濃鹽酸，將反應瓶內物料倒入，不斷攪拌，進行水解。將水解液倒入分液漏鬥，分出下層油相，上層為水相，用250ml氯苯萃取，萃取液合併到油層中，用水500ml×4洗滌，洗至PH＝5-6，將油層倒入1000ml蒸餾瓶中減壓蒸出氯苯。五次平均殘油偏二氯苯基丙酮重125g，平均轉化率80.7％。
雙氯敵鼠銨的製備反應裝置同上，燕尾管不接水抽子，接通大氣的接受瓶以便接受甲苯—甲醇共沸液。
先加入178ml(0.77摩爾)28％甲醇鈉-甲醇液、500ml甲苯，攪拌下加熱蒸出甲苯-甲醇共沸液，直到液溫達105℃以上，柱溫100℃，加入鄰苯二甲酸二甲酯64ml(0.38摩爾)，滴入133.2g(0.47摩爾×含量％)的偏二氯苯基丙酮和120ml甲苯的溶液，約半小時滴完，將液溫升至110℃，保持反應1小時，冷卻至60℃加入100ml甲苯，小心加入300ml水，再加熱攪拌至回流，經0.5小時，靜止，物料分成三相，上層為甲苯相，中層為水相，下層為油相，用A法或B法進行後處理。
A法分出甲苯相和水相，往油相中加入150ml丙酮，溫熱攪拌使之溶解，加入10ml鹽酸和200ml水的溶液，使其酸化，倒入分液漏鬥，分出下層油層，加入300ml甲苯，用400ml水×3洗至中性，甲苯相通入氨氣至鹼性，將析出物過濾，甲苯洗滌，乾燥，得到32.8g，含量92.0％產品，熔點m.p120-125℃，兩步總收率(以三氯異丙醇計)為13.7％；研細後用200ml水洗滌，乾燥，得到28.8g，含量91.3％，熔點120-125℃，兩步總收率12.0％。均為棕褐色固體。
B法若水解液為三相，不必將甲苯相和水相分掉，在攪拌下用濃鹽酸酸化，過濾去析出的鄰苯二甲酸固體，濾液分出下層水相，上層甲苯相用水500ml×3洗至中性，往甲苯液中通氨氣，析出固體物，過濾，用甲苯洗滌，乾燥，得32.8g產物，m.p.115-119℃，含量76.6％。兩步總收率13.7％。研細後，用200ml水洗滌，乾燥，得到29.4g雙氯敵鼠銨，m.p.115-119℃，含量78.1％，兩步總收率(以三氯異丙醇計)為12.4％。
雙氯敵鼠銨的理化測試及結構確定(取自A法的產品)本品品熔點120-125℃，含量92.0％，色澤棕褐色，HPLC測定含量；
本品提純品熔點135-140℃，含量98.8％，色澤淺黃色，HPLC測定含量；本品的分子式C23H13Cl2O3·NH4，分子量408+18＝426。
液相色譜/質譜聯用(HPLC/MS)測定將本品1.15mg溶解於10.0ml乙醇中，過0.45μm油膜進行液相—質譜分析，色譜Waters 2690-996型液相色譜，色譜柱Kromesil ODS 4.6*250mm；A-甲醇，B-水(含5‰醋酸銨)，A∶B＝60∶40；1.0ml/min，檢測波長為225nm。質譜fmnigan TSQ型質譜儀；ESI離子源，噴霧電壓4.5KV；毛細管溫度250℃，鞘氣20PSi，碰撞氣壓力3.0mT。實驗結果獲得樣品中相應的紫外色譜圖、紫外光譜圖、一級質譜圖、二級質譜圖，從紫外光譜及質譜圖(一級分子量、二級結構碎片)來看，兩主峰為同分異構體、分子離子均為406.8(M/Z)(分子中丟失NH4的產物)，主要碎片均為235(為雙(氯苯基)甲烷的離子峰)，且含有二個氯原子(從同位素分布判斷)，對於三個小峰其分子離子和二個主峰相同(407)主要碎片也為235。這樣，樣品中五個峰為雙氯敵鼠銨的五個同分異構體，與合成路線推斷生成雙氯敵鼠銨的五個同分異構體相一致。參見說明書附圖1和表1表1雙氯敵鼠銨液相色譜五個峰的保留值，面積％及其分子離峰，主要碎片峰

B法所得物，只是含量偏低，但其液相色譜圖和A法一致。
實施例2雙氯敵鼠鈉的製備將實施例1中第三層油層，按A法後處理，即用丙酮將其溶解，用稀鹽酸酸化，分出下層油層，加入甲苯稀釋，用水洗至中性，加入甲醇鈉-甲醇溶液，攪拌下蒸餾直到柱溫110℃，液溫至110℃以上，冷卻，過濾，用甲苯洗滌，乾燥，得到產物62.1g，經研細後，用水300ml×3洗滌，乾燥，得雙氯敵鼠鈉41.1g，咖啡色，兩步總收率(以三氯異丙醇計)為17.1％。本品24.4g用甲醇溶解，過濾出不溶物，加甲苯稀釋，用稀鹽酸酸化，分開水相，用水洗至中性，然後氨化，過濾，洗滌，乾燥，得19.3g黃色所得物，熔點120-124℃，液相色譜圖和雙氯敵鼠銨一致。
實施例3雙氯敵鼠的製備取10g雙氯敵鼠銨，溶解於120ml乙醇中，過濾出不溶物，濾液出用鹽酸酸化，過濾，水洗，乙醇洗，乾燥，可得雙氯敵鼠4.5g，m.p.80-117℃。母液中析出0.3g產物，m.p.55-96℃。
4.5g的雙氯敵鼠的液相色譜圖和雙氯敵鼠銨弱酸性的測試條件的譜圖一致，歸一化含量99.2％。
實施例4雙氯敵鼠銨的毒性試驗結果雙氯敵鼠銨對大白鼠的急性毒性LD50的測定結果如下

半數致死量經計算為雄性大白鼠LD50＝0.794mg/kg(0.584-1.080mg/kg)雌性大白鼠LD50＝1.260mg/kg(0.926-1.710mg/kg)平均值LD50＝1.03mg/kg實施例5雙氯敵鼠銨的適口性試驗(與敵鼠鈉鹽作比較)1、試驗方法有選擇性攝食試驗。
2、樣品配製成5/10萬濃度的含雙氯敵鼠銨的玉米面毒鉺。
3、試鼠8隻大白鼠，雌雄各半，按性別分成兩籠，正常餵鉺24小時。
4、投鉺方法每籠投毒鉺及無毒鉺各120g，對角線放置，12小時調整位置一次，24小時取出，秤量，重新投用量鉺，連投7天，後正常觀察21天。
5、結果

死亡情況如下

解剖，見皮下、內臟、腹、胸腔等處有明顯出血。
敵鼠鈉鹽5萬濃度玉米面毒鉺

死亡情況如下

解剖，見皮下、內臟、腹、胸腔等處有明顯出血。
權利要求
1.一種用作抗凝血殺鼠劑的雙氯敵鼠及其鹽，其特徵在於雙氯敵鼠2-雙(氯苯基)乙醯基-1，3-茚滿二酮及其鹽的混合物具有下列結構通式 其中R＝H，NH4或Na；結構通式中，兩個苯環上的氯原子均可在對、鄰或間位上，各自形成五種同分異構體的混合物。
2.按照權利要求1所述雙氯敵鼠及其鹽的製備方法，其特徵在於首先將無水三氯化鋁和氯苯加入反應器中，攪拌下，加熱到反應溫度50-100℃，在負壓下，滴入1，1，1-三氯異丙醇-氯苯溶液，1，1，1-三氯異丙醇∶氯苯∶三氯化鋁的摩爾比為1∶5-20∶2-4，排出付氏反應中生成的氯化氫氣體，滴加時間為20-30分鐘，再繼續攪拌反應1-10小時，冷卻，水解，分出氯苯有機相，水洗，減壓蒸出氯苯，製得中間體偏二氯苯基丙酮；然後，進行環合反應，向反應器中加入28％左右的甲醇鈉-甲醇溶液和甲苯，在攪拌下，蒸出甲苯甲醇的共沸液，直到液溫達105℃以上後，加入鄰苯二甲酸二甲酯，使配料按偏二氯苯基丙酮∶鄰苯二甲酸二甲酯∶甲醇鈉∶甲苯的摩爾比為1∶0.5-1∶1-3∶5-10，滴加偏二氯苯基丙酮-甲苯溶液，滴加0.5-1.0小時後，升溫至110℃，繼續反應1-4小時，冷卻，加入甲苯，再加水進行水解，加熱回流半小時，使物料充分溶解，靜止，物料分成三層，上層為甲苯相，中層為水相，下層為油相，水解液可分別用A法或B法進行後處理，經洗滌、乾燥得到雙氯敵鼠的鹽。
3.按照權利要求2所述雙氯敵鼠及其鹽的製備方法，其特徵在於雙氯敵鼠銨是將水解液用A法或B法進行後處理A法分得下層油相，可用丙酮、甲醇或乙醇溶解，溫熱攪拌使其溶解，加入稀鹽酸酸化，分出下層油層，加入甲苯稀釋，水洗至中性，通入氨氣析出固體，過濾，洗滌，乾燥，得到雙氯敵鼠銨；B法不必分出下層油相，水解液在攪拌下，用濃鹽酸酸化，過濾掉析出的鄰苯二甲酸固體，再將濾液分出下層的水相，上層甲苯液用水洗至中性，通入氨氣的析出固體，過濾，洗滌，乾燥，得到雙氯敵鼠銨。
4.按照權利要求2所述雙氯敵鼠及其鹽的製備方法，其特徵在於雙氯敵鼠鈉是將水解液的下層油層經分離得到後，用甲醇、乙醇或丙酮溶解，加稀鹽酸酸化，分出下層油層，加入甲苯稀釋，水洗至中性，然後加入甲醇鈉-甲醇溶液，攪拌蒸餾至液溫110℃以上，柱溫110℃，冷卻，過濾，洗滌，乾燥，得到雙氯敵鼠鈉；也可用碳酸氫鈉代替甲醇鈉。
5.按照權利要求2所述雙氯敵鼠及其鹽的製備方法，其特徵在於雙氯敵鼠是將雙氯敵鼠銨或鈉經甲醇、乙醇或丙酮溶解，過濾出不溶物後，濾液經酸化，析出固體，洗滌，乾燥，製得雙氯敵鼠。
全文摘要
本發明涉及一種新的第二代抗凝血殺鼠劑——雙氯敵鼠及其銨(或鈉)鹽的製備方法和應用，該殺鼠劑茚滿二酮衍生物的化學結構中兩個苯環上的氯原子可以在對、鄰或間位上，各自形成五種同分異構體的混合物。雙氯敵鼠及其鹽類是以1，1，1－三氯異丙醇與氯苯和三氯化鋁經付氏反應先製得中間體偏二氯苯基丙酮，再與鄰苯二甲酸二甲酯和甲醇鈉進行環合反應，再經水解，後處理等工序製得。雙氯敵鼠銨的LD
文檔編號A01N35/06GK1803752SQ200510136810
公開日2006年7月19日 申請日期2005年12月31日 優先權日2005年12月31日
發明者葉定嶽, 劉文良, 丁明波, 劉玉波 申請人:大連實驗化工有限公司