鹽酸樂卡地平的製備方法
2023-11-01 07:20:02 1
專利名稱：鹽酸樂卡地平的製備方法
技術領域：
本發明涉及鹽酸樂卡地平(lercanidipine)的製備方法。樂卡地平是1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸甲酯1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酯。它具有如下結構式I
美國專利No.4705797公開了樂卡地平。它是L型鈣通道拮抗劑，作為抗高血壓藥和作為治療心絞痛和冠脈疾病的藥物十分有效。
如上述美國專利所述，樂卡地平的製備按照如下反應流程進行
按照此流程，將氨基醇(1)與雙烯酮反應生成相應的乙醯乙酸酯(2)，將其與3-硝基苯甲醛連接得到α-乙醯基-3-硝基肉桂酸1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酯(3)。再在回流的異丙醇中使其與3-氨基巴豆酸甲酯環化。
此方法有很多缺點。就其本身而言，最後一步所用的環化反應得出幾種副產物。這不僅降低了所需產物的得率，而且副產物的除去需要使用提純技術，如柱層析，這難以工業規模施用。事實上，最後一步的得率為35％，整個方法的得率為23％。
該方法的產物為鹽酸樂卡地平半水合物，熔點119-123℃、此產物有些吸溼性，這可導致組合物的易變性和在藥劑製備過程中難以處理。此外，鹽酸樂卡地平半水合物的穩定性不夠滿意。
本發明提供鹽酸樂卡地平的製備方法，該方法包括a)在非質子傳遞溶劑中，用滷化劑將2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸滷化；b)將溶於非質子傳遞溶劑的2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇加到所得的醯滷中；及c)將所得的樂卡地平作為無水氫氯化物分離出來。
本發明的方法以下面的反應流程表示
滷化反應以氯化為佳。可在-15℃至40℃的溫度範圍內，可選擇在惰性氣體環境如氮氣或氬氣中，用已知的氯化劑如亞硫醯氯、五氯化磷、三氯化磷、磷醯氯、草醯氯或其它市售氯化劑，在氯化的或非氯化的非質子傳遞溶劑如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、1，1，1-三氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲醯胺、碳酸二甲酯或它們的任何混合物中，進行反應。氯化反應的時間可從15分鐘至3小時。
然後加入溶於上述溶劑之一或任選的其它非質子傳遞溶劑(如甲苯、二甲苯或具有5-7個碳原子的鏈烷或環烷)的氨基醇(1)，反應溫度維持在-15℃至40℃範圍內，使反應進行至完成。通過用適當的分析技術如薄層色譜法或高效液相色譜法測試取自反應混合物的樣品可確定反應的完成。
本發明的方法是相應的二氫吡啶羧酸的酯化反應。因為醯滷不必分離出來，這實際上是一步反應。與上述現有技術方法相比，形成較少的反應副產物。結果，得率得到改善，這是與樂卡地平較簡單的提純和分離相伴隨的。這可以常規方法進行，如用溶劑從鹼化的溶液中萃取，用鹽酸再成鹽，及重結晶，從而可避免使用色譜柱分離所需的最終產物。由於柱色譜法常需使用大量有機洗脫劑，就改善產品質量、降低生產成本和簡化生產廢棄物的生態處理而言，該步驟的省略顯然有益於工業實用性。
按本發明製備的鹽酸樂卡地平是無水結晶型的，將粗製的鹽酸鹽先從非質子傳遞溶劑如乙酸乙酯、乙酸甲酯或丙酮中重結晶，再從質子傳遞溶劑如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇中的一種或幾種溶劑，可任選採用與其它溶劑(包括水)的混合物重結晶，重結晶後將在185-190℃範圍內的2攝氏度之內熔化。進一步發現，它比以前的方法所得的鹽酸樂卡地平半水合物更穩定、較少吸溼性。這些性質使其更適合於藥物應用，因為它們有益於較簡單地大規模生產固體藥物製劑。
下面的實施例將闡述本發明。
實施例1鹽酸樂卡地平以約15分鐘的時間將45.8g(0.385mol)亞硫醯氯滴加到在氮氣下維持於-4℃至+1℃的如德國專利2847237所述製備的116.2g(0.35mol)2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(4)、645ml無水二氯甲烷和160ml無水二甲基甲醯胺的攪拌著的混合物中。將混合物在同樣的溫度範圍內攪拌1小時。然後於-10℃至0℃以15分鐘時間滴加如美國專利4705797所述製備的104.1g(0.35mol)2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇(1)在105ml無水二氯甲烷中的溶液。於0℃攪拌3小時後，於室溫放置18-20小時，真空蒸去溶劑，殘渣溶於3500ml乙酸乙酯。將此有機溶液用飽和NaCl溶液(700ml)、10％Na2CO3(700ml×5)、飽和NaCl溶液(700ml)、lN HCl(700ml×5)和飽和NaCl溶液(700ml)依次洗滌。分離出有機層，以無水NaSO4乾燥30分鐘，過濾，用23g碳處理，再過濾。然後將所得的溶液真空濃縮至約1升的體積，加入鹽酸樂卡地平結晶的晶種。於0℃至5℃靜置1天後將固體濾出，從無水乙醇中重結晶得到179.5g(理論值的78％)鹽酸樂卡地平，熔點為186-188℃。
實施例2在100℃光照下的穩定性將按實施例1所述製備的無水鹽酸樂卡地平和按美國專利No.4705797所述製備的鹽酸樂卡地平半水合物的樣品於100℃加熱48小時。按如下條件在0、24和48小時用HPLC分析檢測樣品柱m-Bondapak C-18(水)，粒徑10mm，300×3.9mm內徑。
洗脫劑CH3CN(61％)以HClO4調節至pH3的0.15M NaClO4水溶液(39％)，(v/v)。
洗脫恆溶劑洗脫流速1.5毫升/分鐘溫度25℃檢測器UV(249nm)衰減0.05AUFS在這些條件下，鹽酸樂卡地平的保留時間約為7分鐘。結果報告於表I
顯然，無水形式的鹽酸樂卡地平比半水合物顯著穩定。
實施例3在黑暗中於75％相對溼度下在40℃和60℃的穩定性將如實施例2所鑑定的兩種不同形式的鹽酸樂卡地平放在置於60℃、75％相對溼度下的開口玻璃燒瓶中的開口聚乙烯袋中。於0、8和15天，檢測樣品的吸溼性，用Karl Fisher(K.F.)法測定水含量。在40℃、75％相對溼度下重複該實驗。結果報告於表II。
無水形式的鹽酸樂卡地平比半水合物吸溼性明顯要小。
權利要求
1. 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸甲酯1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酯鹽酸鹽的製備方法，方法的特徵在於包括以下步驟a)在非質子傳遞溶劑中，用滷化劑將2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸滷化；b)將溶於非質子傳遞溶劑的2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇加到所得的醯滷中；及c)將所得的樂卡地平作為無水氫氯化物分離出來。
2.如權利要求1所述的方法，其中滷化劑為亞硫醯氯、五氯化磷、三氯化磷、磷醯氯或草醯氯。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中進行滷化反應的非質子傳遞溶劑為氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、1，1，1-三氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲醯胺、碳酸二甲酯或其兩種或兩種以上的混合物。
4.如上述任何一項權利要求所述的方法，其中用於溶解2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇的非質子傳遞溶劑為氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、1，1，1-三氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲醯胺、碳酸二甲酯、甲苯、二甲苯或具有5-7個碳原子的鏈烷或具有5-7個碳原子的環烷或其兩種或兩種以上的混合物。
5.如上述任何一項權利要求所述的方法，其中樂卡地平用結晶法分離。
6.如權利要求5所述的方法，其中結晶法交替以非質子傳遞溶劑和質子傳遞溶劑的兩個連續步驟進行。
7.如權利要求6所述的方法，其中非質子傳遞結晶溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯或丙酮。
8.如權利要求6或7所述的方法，其中質子傳遞結晶溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇中的一種或幾種溶劑，可任選地採用與水的混合物。
9.用上述任何一項權利要求所述的方法製備的1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸甲酯1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酯，它具有在185-190℃範圍內的熔距2度的熔點。
全文摘要
1,4－二氫－2,6－二甲基－4－(3－硝基苯基)－吡啶－3,5－二羧酸甲酯1,1,N－三甲基－N－(3,3－二苯基丙基)－2－氨基乙酯(樂卡地平)的製備方法,包括在非質子傳遞溶劑中將2,6－二甲基－5－甲氧基羰基－4－(3－硝基苯基)－1,4－二氫吡啶－3－羧酸的醯滷與2,N－二甲基－N－(3,3－二苯基丙基)－1－氨基－2－丙醇反應。產物可用工業規模的結晶技術進行分離,以高得率獲得其無水氫氯化物,這是具有高穩定性和低吸溼性的形式。
文檔編號C07D211/90GK1184468SQ96193842
公開日1998年6月10日 申請日期1996年5月9日 優先權日1995年5月12日
發明者A·萊奧納蒂, G·莫塔 申請人:瑞蔻達蒂化學製藥公司