木酚素類化合物的新用途的製作方法

2023-10-24 02:26:12 1

專利名稱：：木酚素類化合物的新用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及木酚素類化合物的新用途。更具體地說，本發明涉及作為有效成分而含有木酚素類化合物或肉豆蔻提取物的治療或預防腦神經疾病用藥物組合物、利用該組合物治療或預防腦神經疾病的方法。麻漢小在隨著人類壽命的延長而步入老齡化社會的同時，中風、痴呆、帕金森病等的腦神經疾病增加。上述腦神經疾病等的特徵在於，特定腦細胞的死亡或退化暫時地或長期地進行，但是，由於腦細胞一旦死亡就不能再生，該腦細胞的死亡會導致腦功能的致命損失。特別地，伴隨著認知功能、感覺功能、運動功能、全身功能的逐漸低下的腦功能不健全，其結果是導致性格及行動的變化，患者等將陷入不能自身控制的麻煩的困境。作為上述的腦細胞死亡的主耍因素，其包括氧化應激導致的氧化毒性、興奮毒性、凋亡(邵optosk)等，它們分別通過特異的信號傳導通路，誘使細胞死亡。具體地說，作為中風、腦損傷、阿爾茲莫氏病、帕金森病患者的腦細胞死亡的--個主耍原因，已提出了在蓄積活性氧簇(ReactiveOxygenSpecies)後，蛋白質、核酸、脂質發生氧化損傷。特別地，已報導自由基(freeradicals)引起的氧化應激，為體內的各組織中產生細胞死亡的主要原因，並且，已提出了其為腦神經疾病中的細胞死亡的一種主要的機理(Sctopira,A.H.,i\fera/.，9(4):260-264,1996)。腦神經疾病中的神經細胞的死亡與自由基有關的證據中，包括缺血後活性氧簇的生成增加及抗氧化劑引起的缺血性神經細胞的死亡抑制效果(Fl咖nx，E.S.efS伊ote9(5):445-447,1978;Ch肌，P.H.，i^欲orr咖附a9S邵pl.2:S417-423，1992);在亨廷頓舞蹈症的紋狀體中的Fe^的增加(Dexter,E.T.Wa/.,J朋.iV^itoZ.,32Suppl:S94-100，1992);阿爾茲莫氏病中顯現的P—澱粉體引起的自由基的生成(RkhanisoiiJ.S."aU朋.Wyjcd&z'.，777:362-367,1996);家族性肌蔞縮性惻索硬化症(amyotropWclateralsclerosis,ALS)中，Cu/ZnSOD-l基因中的點突變(Rosen,D.Ita/"Waftire，362(6415):59-62，1993)等。進一步地，興奮性神經傳導物質穀氨酸鹽，在正常狀態下，作為神經傳導物質起作用，但是當其因為各種原因而過多表達時，則導致神經細胞的死亡。進一步地，已知谷氮酸鹽的受體NMDA受體、AMPA受體、海人藻酸受體(kainate受體)的過度活性為中風及腦損傷引起的神經細胞死亡的主要的原因(ChoiD.W.Afe奶，n,1:623-634,1988)。已知穀氨酸鹽引起的神經毒性，與在ALS發生的神經細胞的死亡相關。其證據是，在ALS患者中，發現穀氨酸鹽合成酶異常、穀氨酸鹽轉運蛋白異常、穀氨酸鹽受體蛋白增加等(Rothstein,J.D.C7/汰iV^iras".，3(6):348-359，1995;Shaw，P.J.a/.,Afewo/.，244:Suppl2S3-14,1997)。進一步地，已報導了凋亡為腦細胞死亡的其它的原因。凋亡是缺血(ischemk)、腦損傷、脊椎損傷、阿爾茲莫氏病、粕金森病中的顯現的細胞死亡的主耍的形態(SmaleWaZ.,逸p.iVfe,oZ.，133:225-230，1995;CrowJV加.MW.,3:73-76，1997)。加上所述，這些報告等顯示，氧化毒性、興奮毒性及凋亡引起的腦細胞死亡是多種腦神經疾病的主要原因，由此，在治療腦神經疾病的藥物開發過程中，主要目標集中到抑制氧化毒性及興奮毒性及/或抑制腦細胞的凋亡上來。另--方面，木酚素(ligrian)是n—苯基丙烷通過n—丙基側鏈的p位結合而成的天然化合物的總稱，廣泛分布在自然界中。已針對木酚素的降fc糖作用、抗癌作用、抗喘息作用、美白作用等的多種生理學活性進行了研究。例如，已報導了作為從芝麻分離出的木酚素的芝麻素'(sesamin)、異芝麻素(episesamin)、芝麻素酚(sesaminol)、芝麻林素(sesamolin)及異芝麻素酚(鄰isesamkol)具有抗炎症效果(韓國公開專利公報第1997-700W43號)；此外.還公開了從辛夷(白木蓮)(Magnoliaeflos)分離出的木酚素類化合物能夠作為抗喘息劑使用(韓國註冊專利第0263439號)。進一步地,已報導了肉豆蔻木酚素(macelignan),其是從肉豆蔻(AfyrW/ca,agraw)中發現的代表性的木酚素類化合物(TuchindaP.'etal.,Phytochemistry,59:169-173,2002),其具有對誘導細胞凋亡的caspase(天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶)-3的增強作用(ParkB.Y.etal.,BbLPharm.Bull.,27(8):1305-1307,2004)及抗菌活性等。但是，對於包括上述肉豆蔻木酚素的木酚素類化合物的治療腦神經疾病的藥物的用途，至今還沒有報導過。
發明內容發明要解決的課題本發明人等為了尋找可作為治療腦神經疾病的藥物使用的來自天然物質的化合物，進行了長期的探索，其結果是，發現從肉豆蔻提取物中分離純化的木酚素類化合物具有治療或預防腦神經疾病的卓越的效果，從而完成了本發明。本發明的目的是，提供肉豆蔻提取物或由此分離純化的木酚素類化合物的新用途。解決課題的方法為了達到上述目的，本發明提供一種治療或預防腦神經疾病的藥物組合物，該藥物飢合物作為有效成分而含有由下述通式I表示的木酚素類化合物或其藥學卜—可接受的鹽。進一歩地，本發明提供一種通過將有效量的由上述通式I表示的木酚素類化合物施用於所需受試者而治療或預防腦神經疾病的方法。進一歩地，本發明提供一種包括將有效量的由上述通式I表示的木酚素式中，K4及R2是Cw的烷氧基或羥基；R3是類化合物施用於所需受試者的抑制腦細胞死亡的方法。進一步地，本發明提供一種用於製造腦神經疾病的治療劑的由上述通式I表示的木酚素類化合物的用途。進一歩地，本發明提供一種用於製造腦細胞死亡的抑制劑的由上述通式I表.示的木酚素類化合物的用途。進一步地，本發明提供一種作為有效成分而含有用水或CrQ的有機溶劑提取肉豆蔻(Myristicafragrans)得到的提取物的治療或預防腦神經疾病的藥物組合物。迸一步地，本發明提供一種通過將有效量的用水或C,-C6的有機溶劑提取肉豆蔻(Myri灘cafragrans)得到的提取物施用於所需受試者而治療或預防腦神經疾病的方法。進--步地，本發明提供一種包括將有效量的用水或d-C6的有機溶劑提取肉豆蔻(Myristicafragrans)得到的提取物施用於所需受試者的抑制腦細胞死亡的方法。進一步地，本發明提供一種用水或CrC6的有機溶劑提取肉豆蔻(Myristicafra,s)得到的提取物的用於製造腦神經疾病的治療劑的用途。進一步地，本發明提供一種用水或CrC6的有機溶劑提取肉豆蔻(Myristicafragrans)得到的提取物的用於製造腦細胞死亡的抑制劑的用途。本發明中，"有效量"是指本發明的木酚素類化合物或肉豆蔻(Myristicafragrans)提取物能夠有效地抑制作為投與對象的受試者體內的腦細胞死亡、及有效地治療及/或預防作為使用對象的受試者體內的腦神經疾病的量。進一步地，本發明中，"受試者(subject)"是措晡乳動物，特別是包括人類在內的動物。上述受試者也可以是需要治療的患者。下面，詳細說明本發明。本發明的特徵在於提供肉豆蔻(Myristicafragrans)提取物及從肉豆蔻提取物中分離純化的木酚素類化合物的新用途。本發明的木酚素類化合物由下述通式I表示formulaseeoriginaldocumentpage9式中，仏及R2是d.5的烷氧基或羥基；R3是formulaseeoriginaldocumentpage9本發明的優選的木酚素類化合物可以為上述通式I中，R,是甲氧基、R2是羥基、Rs是formulaseeoriginaldocumentpage9的由下述化學式1表示的肉豆蔻木酚素[(8民8'S)-7-(3，4-亞甲基:氧苯基)-7'-(4-羥基3-甲氧基苯基>8，8'-二甲基丁烷)]:formulaseeoriginaldocumentpage9化學式l本發明的木酚素類化合物，可以以鹽的形式，優難為藥學上可接受的鹽的形式使用。上述鹽優選為由藥學上可接受的游離酸形成的酸加成鹽。上述游離酸可使用有機酸及無機酸。所述有機酸包括檸檬酸、醋酸、乳酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、甲酸、丙酸、草酸、三氟醋酸、安息香酸、葡萄糖酸、甲磺酸、羥基乙酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、穀氨酸及天門冬氨酸，但並不限制於此。另外，所述無機酸包括鹽酸、溴酸、硫酸及磷酸，但並不限制於此。本發明的木酚素類化合物，可利用通常的提取和分離物質的方法從植物或植物的一部分獲得。對莖、根或葉進行適宜的脫水、浸漬，或僅僅脫水以獲得所需的提取物，然後利用本發明所屬
技術領域：
的技術人員公知的純化方法進行純化。進一歩地，對應於上述通式I表示的木酚素類化合物的合成化合物或它們的衍生物，一般為可商購的物質，或可利用公知的合成方法製造而得到。上述由通式I表示的木發明的木酚素類化合物，可從肉豆蔻(MyristicafragnanceHoutt.)中分離純化而得麥j(JungYunLeeetal.,JTor.戶/wr鵬cGgw.21(4):270-273,1990)。優選地，可從核仁(nutmeg)或假種皮(aril)中分離純化而得到。上述核仁，是指肉豆蔻的成熟的果實或果實中的種子。進--步地，木發明的木酚素類化合物，可從壓榨核仁而得到的油中分離純化而得到。進一步地，也可從肉豆邀科的另一種植物長形肉豆蔻(MyristicaargenteaWarb)等中分離純化而獲得(Filleur,F.etal.，JVa/ra//￥odcfinters,16:l-7，2002)。或，也可以從紅楠(MachilusthunbergiD(ParkB.Y.etal.,歷o/.戶/!,附.5"仏，27(8):1305-1307,2004)、蜂巢草(Leucasaspem)中分離純化而獲得(Sadhu，S.K.etal,5/Z.，51(9):595-598,2003)。用於分離本發明的木酚素類化合物的提取溶劑可以是水或CrC6的有機溶劑。優選地，可單獨使用或混合使用的提取溶劑包括純化水、甲醇、乙醇、丙醉、異丙醇、丁醇、丙酮、乙醚、苯、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、環己烷、石油醚等。更優選地，可使用甲醇或己烷。從肉豆蔻提取物中分離純化木發明的木酚素類化合物時，可單獨或組合使用填充有矽膠或活性氧化鋁等各種合成樹脂的柱色譜及高效液相色譜(HPLC)等。但是，有效成分的提取及分離純化方法，並不限制於使用上述方法。如上所述，本發明的木酚素類化合物，可以以純的分離純化的化合物的形式使用，也可直接以含有該化合物的提取物的形式使用。例如，也可以以如上述記載的肉豆蔻的種子、果實或假種皮的提取物形式或壓搾肉豆蔻的種子得到的油的形式使用。如上所述，上述提取物可用水或d-C6有機溶劑對肉豆蔻進行提取而得到。優選地，也可以是肉豆蔻的種子，即核仁的提取物。活性氧簇作為誘發體內的氧化毒性的物質，引起細胞膜的構成成分l旨質的過氧化現象，因而破壞細胞膜的生物體保護及信號傳導體系，並且還引起DNA的氧化損傷、紅細胞的破壞以及蛋白質的過氧化現象，因而降低體內的各種酶等的功能。已知，由此活性氧簇引起老化，還引起各種疾病，例如癌；中風、帕金森病等的腦疾病；心臟疾病；缺血；動脈硬化；皮膚疾病；消化器疾病；炎症；風溼病；自身免疫疾病。已提出了活性氧簇為阿爾茲莫氏病的一個主要的原因(Maccioni欲fl/.,Ac/i.Med及幼.，32:367-281，2001)。因此，本發明的一實施例中，調査了本發明的木酚素類化合物是否抑制活性氧簇的生成。其結果是，確認了本發明的木酚素類化合物，濃度依賴性地抑制來自海馬的細胞株HTM細胞中的通過穀氨酸鹽誘發的活性氧簇的生成，還濃度依賴性地抑制培養的海馬神經元中的BSO(丁胱亞磺醯亞胺(buthicminesulfoxide))誘發的活性氧簇的生成(參照圖7及閣8)。脂質過氡化是表示伴隨著氧化應激的腦的損傷的指標(Sewetynekefd,iVeww"'e"ceZe飽i"，195:203-205，1995)。過氧化氪，在分解成水和氧的過程中，生成羥基Oiydroxyl)A山基。上述自由基誘發DNA損傷、蛋白質羰基化(proteincarbonyktion)、脂質過氧化。因此，本發明的其他的實施例中，調査了本發明的木酚素類化合物是否抑制過氧化氫引起的脂質過氧化。其結果是，確認木發明的木酚素類化合物濃度依賴性地抑制脂質過氧化(參照圖9)c本發明的另外的實施例中，調査了本發明的木酚素類化合物自身是否顯示細胞毒性。其結果是，確認了本發明的木酚素類化合物，即使10mM也不顯示細胞毒性(參照圖10)。作為腦細胞的死亡的其他的原因，有通過興奮性神經傳導物質穀氨酸鹽及其受體引起的細胞死亡(Olney，J.W.,J"《及ev.躲"ro6io/.，27:337-362,1985)。因此，本發明的其他的實施例中，調查了本發明的木酚素類化合物是否抑制穀氨酸鹽誘導的腦細胞的死亡。其結果是，確認了本發明的木酚素類化合物濃皮依存地抑制穀氨酸鹽誘導的腦細胞的死亡(參照圖ll)。進一步地，已報告了布洛芬(Ib邵rofen)等的抗炎症劑(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs)能夠延遲阿爾茲莫氏病的進行的流行病學的證據(McGeerandMcGeer，Gera"to/.，33:371-378，19訴)。特別地，從模擬阿爾茲莫氏病的二十日鼠中投與布洛芬的結果是能夠確認病情的進行被延遲(LimWaZ,j:JV"earas"'.，20:5709-5714,2000)。因此，作為不僅具有抗氧化活性還具有抗炎症活性的化合物，其具有作為腦神經疾病治療/預防劑的高性能。因此，木發明的其他的實施例中，通過用脂多糖(lipopolysaccharide)處理腦免疫細胞小膠質細胞，調査了本發明的木酚素類化合物的抗炎症活性。其結果是，能夠確認本發明的木酚素類化合物，可有意義地減少月旨多糖誘導的多種免疫媒介物質(EL-6、TNF-a、NO、iNOS及COX-2)的表達及生成(參照圖12乃至圖15)。由此，本發明的木酚素類化合物，抑制脂質過氧化及活性氧簇的生成的抗氧化效果、抑制穀氨酸鹽引起的腦細胞的凋亡的腦細胞保護效果及抗炎症效果極其優異。因此，本發明提供，作為有效成分含有上述通式I表示的木酚素類化合物或其藥學t可接受的鹽的，治療或預防腦神經疾病用藥物組合物。進一歩地，本發明提供，作為有效成分而含有肉豆蔻提取物的，治療或預防腦神經疾病用藥物組合物。上述肉豆蔻提取物的製造如上所述。另外，本發明還提供，將有效量的上述通式I表示的木酚素類化合物或肉豆蔻提取物施用於所需受試者，治療或預防腦神經疾病的方法及用途。進一步地，本發明還提供，將有效量的上述通式I表示的木酚素類化合物、或肉豆蔻提取物施用於所需受試者，抑制腦細胞死亡的方法及用途。本發明的組合物，在臨床使用時，可以口服或胃腸外給藥的形式使用，可以以一般的藥物製劑的形式使用。以--般的藥物製劑的形式進行製劑化時，可採用通常使用的填充劑、增稠劑、粘結劑、溼潤劑、崩解劑、表面活性劑等稀釋劑或賦形劑進行調製。用於口服的固休製劑包括片劑、丸布J、散劑、顆粒劑、膠囊等，如上所述的固體製劑，是在上述木酚素類化合物或肉豆蔻提取物中混合至少一種以上的賦形劑例如澱粉、炭酸轉、蔗糖或乳糖、凝膠等製成。進一步地，除單純的賦形劑以外，也可以使用硬脂酸鎂或滑石等潤滑劑。用於口服的液體製劑，包括混懸劑、液體製劑、乳劑、糖漿等。液體製劑除了廣泛使用的單純的稀釋劑如水、液體石蠟以外還包括各種賦形劑，例如溼潤劑、甜味劑、芳香劑、防腐劑等。用於胃腸外給藥的藥物製劑包括滅菌的水溶液、非水溶液、混懸劑、乳劑、凍幹製劑、軟膏、乳膏。非水溶液和混懸液可使用丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等的植物油、油酸乙酯等的可注射酯等製備。進一步地，本發明的組合物，可採用胃腸外給藥途徑給藥，如可採用皮下注射、靜脈注射、肌肉注射或腹內注射方式。製備胃腸外給藥製劑時，將上述通式I的木酚素類化合物或肉豆蔻提取物與穩定劑或緩衝劑一起在水中混合製成溶液或混懸液，然後將其製成存在於安剖或小瓶中的單位劑型。劑量單位可含有，例如單獨劑量的l、2、3或4倍，或1/2、1/3或l/4倍。單獨劑量，優選含有有效藥物的一次給藥量，這相當於通常一天給藥量的全部、1/2、1/3或1/4倍。本發明的由通式I表示的木酚素類化合物或肉豆蔻提取物的有效劑量為一次服用量為0.1-50mg/1cg,優選為l-10mg/kg,可一天服用13次。對特定患者的給藥量基準，也可根據患者的體重、年齡、性別、健康狀態、飲食、給藥時間、給藥方法、排洩率、疾病的嚴重程度等變化。大鼠口服本發明的木酚素類化合物時的毒性實驗的結果，顯示了口服毒性試驗的50%致死量(LD5fl)為2，000mg/kg以上(結果未圖示)。本發明的藥物組合物可適用的腦神經疾病，是指脂質過氧化、活性氧簇及/或自由基引起的氧化應激；穀氨酸鹽引起的興奮毒性；及/或凋亡誘發的腦細胞死亡或退化作為原因的疾病。上述腦神經疾病包括痴呆、輕度認知障礙、帕金森病、亨廷頓舞蹈症等的腦神經退行性疾病；中風等的缺血性腦神經疾病及癲癇等的痙攣性腦神經疾病。具體地，上述腦神經疾病，可舉出痴呆、帕金森病、中風、亨廷頓舞蹈症、克-雅病、皮克病、肌萎縮性側索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)、帕金森-ALS-痴呆綜合症、威爾森氏症、進行性核上性神經麻痺(progressivesupranuclearpalsy)、輕度認知障礙及癲癇等，但並不限定於此。上述痴呆包括老年性痴呆、阿爾茲莫型痴呆、血管性痴呆、酒精性痴呆、丘腦性痴呆(thalamicdementia)的全部。附圑說明圖1是從肉豆蔻(Jk^紐ft'cfl,"gm附)分離木鼢素類化合物的工序圖。圖2是本發明的木酚素類化合物的"C-NMR波譜圖。圖3是本發明的木酚素類化合物的!H-NMR波譜圖。圖4是本發明的木酚素類化合物的'HJHCOSY波譜圖。圖5是本發明的木酚素類化合物的iH-l3CHMBC波譜圖。圖6是本發明的木酚素類化合物的EI-Mass波譜圖。圖7是通過HT-22細胞測定本發明的木酚素類化合物抑制穀氨酸鹽引起的活性氧簇的生成的效果的圖形。圖8是通過培養的海馬細胞測定本發明的木酚素類化合物抑制BSO引起的活性氧簇的生成的效果的圖形。圖9是測定不同濃度下的本發明的木酚素類化合物抑制過氧化氫誘發的腦組織的脂質過氧化的效果的圖形。閣IO是測定本發明的木酚素類化合物的細胞毒性效果的圖形。圖11是測定不同濃度下的本發明的木酚素類化合物抑制穀氨酸鹽誘導的凋亡的效果的圖形。圖12是通過培養的腦的小膠質細胞調査本發明的木酚素類化合物對IL-6的抑制效果的結果。圖13是通過培養的腦的小膠質細胞調查本發明的木酚素類化合物對TNF-a的抑制效果的結果。圖14是通過培養的腦的小膠質細胞調査本發明的木酚素類化合物對NO的抑制效果的結果。圖15是通過培養的腦的小膠質細胞調査本發明的木酚素類化合物抑制脂多糖誘導的iNOS及COX-2的表達的效果的結果。A:免疫印跡分析結果、B:將木酚素類化合物的抑制iNOS及COX-2的表達的效果數量化的圖形。圖16是利用本發明的肉豆蔻木酚素，進行LCMS分析的結果。具體實施方式以下，通過實施例詳細地說明本發明。其中，下述實施例僅用於例示本發明，本發明的內容並不限於下述實施例。實施例l從肉豆蔻分寓及純化木酚素類化合物木酚素類化合物的分離及純化向乾燥粉碎的核仁ioog(乾燥重量)中添加75體積％、400ml的甲醇，常溫下放置2天。利用Whatman2號濾紙過濾上述溶液。重複2次上述過程。真空濃縮甲醇濾液，並冷凍乾燥，製得核仁的甲醇粗提物(7g)。依次用乙酸乙酯、丁醇、水對甲醇粗提取物進行分級分離，得到乙酸乙酯分級物(42g)。利用矽膠柱色譜(MerckKieselgel66;70-230目)，用己烷與乙酸乙酯以10:l(v/v)的比例混合成的溶劑洗脫乙酸乙酯分級物，得到分級物ffl(1.0g)。用真空旋轉濃縮器，完全除去溶劑，製得核仁的粗提物。接下來，利用砂:膠柱色譜(MerckKieselgel66;70-230目)，用己烷與乙酸乙酯以20:l(v/v)的比例混合的溶劑洗脫分級物in，得到分級物11-8(.528)。利用Rp-18柱色譜(MerckLiChroprep;25"40jim)，用80%甲醇洗脫分級物邁-8,得到單一物質分級物111-8-2(0.5§)。將如上所述的分離工序示於圖1中。結構分析為了確定上述分離的單一物質瓜-B-2的結構，分別於6加MHz、150MHz(溶劑DMSO)下測定了，H-NMR波譜與nC-NMR波譜。將其結果分別示於圖2及圖3中。為了確定基於UC-NMR波譜與!H-NMR波譜結果的^-111相互關係以及'H-UC相互關係，測定了COSY波譜與、-l3CHMBC波'潛。將其結果分別示於圖4及圖5中。對!H-NMR、'3C-NMR、iH」HCOSY及lH-13CHMBC結果綜合分析，並示於表1中。表ltableseeoriginaldocumentpage16質量分析為了對上述分離的單一物質ni-B-2進行質量分析而測定的EI/MS的結果示於圖6中。該化合物的EI/MS在Wz328時觀察到[Mf,判斷其分子量為328，分子式為C20H24O4。比旋光度測定將20mg上述分離的單一物質HI-B-2溶解在2ml氯仿(CHC13)中，用自動偏光儀(AutomaticPolarirjieter,APin-589，Rodulpli,NJ，USA)測定比旋光度([a]D)值的結果，用[a]d=+4.0(CHCI3、表示。將上述的tH-NMR、13C-NMR、^-'HCOSY、^J3CHMBC、EI/MS及[a]d的測定結果與已經發表的研究報告(Woo，W.S.etal.，Phytochemistty，26:1542-1543，1987)進行比較分析而鑑定的結果是，可確認分離出的單一物質為用下述化學式l表示的肉豆蔻木酚素(macdignan)。formulaseeoriginaldocumentpage17化學式實施例2活性氧簇的生成的抑制效果用5mM穀氨酸鹽(glutamate)、本發明的木酚素類化合物(5pM)同時處理來自充當腦的記憶的海馬的細胞株HT-22(從Dr.DavidSchubert處獲得)8小時。對照群中，沒有用本發明的木酚素類化合物進行處理。下面，用CM-H2DCFDA(氯甲基二氯二氫螢光素二乙酯(chloramethylderivativeofdichtorodihydrofluoresceindiacetate),分子探針)染色，調査活性氧簇的生成程度。其結果是，如圖7所示，本發明的木酚素類化合物，抑制了穀氨酸鹽誘導的活性氧簇的生成。進一步地，本發明的木酚素類化合物，也有意義地抑制了沒有用穀氨酸鹽處理的對照群中的細胞內自然地發生的活性氧簇的生成。接下來，確認本發明的木酚素類化合物是否在組織培養的海馬神經元(neuron)中也表現出相同的抗氧化效果。為此，將從妊娠18天的鼠中取出的胎兒的海馬，在添加有B-27添加劑與2mML-谷醯胺的神經基礎培養基(neurobasalmedia,GibcoBRL)上培養10天。用lmMBSO處理組織培養的海馬神經元8小時，誘發氧化應激。此時，將本發明的木酚素類化合物在不同濃度(0.1、0.5及lpM)下一起進行處理，調査上述化合物引起的活性氧的減少效果。對照群中沒有用BSO處理。接下來，利用10pMDCFDA(分子探針),通過本領域公知的方法(Jung,Y.S.，歷oc/ie附所o//i"及幼Co附附mw.,320(3):789-94，2004)，測定活性氧量。其結果是，如圖8所示，本發明的木酚素類化合物，以與對照群類似的水平抑制了組織培養的海馬神經元的活性氧簇的生成。實施例3fl隨纖,翁鵬將大鼠麻醉後，用含有EDTA的0.9%食鹽水在大鼠組織中回流。接下來，摘除腦，用冰冷的(ice-cold)20mMTris-HCl(pH7.4)進行洗滌。除去水，測定腦的重量。在腦中混合(Ug/ml的冰冷20mMTris-HCl(pH7.4),進行均質化。然後,離心分離,收取上清液。在上述上清液400M中添加40mM過氧化氯，誘發脂質過氧化。同時，分別添加不同濃度(0.5、1、5及10pM)的上述實施例1分離的木酚素類化合物。用37'C的水培養30-60分鐘後，添加162.5-的Rl溶液(脂質過氧化試劑盒,Cat.No.437634，Calbiochem)、37.5M的R2溶液(脂質過氧化試劑盒,Cat.No.437634,Calbiochem),在45"C卜'進一歩培養40分鐘。接下來，在586nm下測定培養液的吸光度，將脂質過氧化程度量化。其結果是，如圖9所示，確認了本發明的木酚素類化合物能夠濃度依賴性地抑制過氧化氫誘發的脂質過氧化。特別地，投與10pM本發明的木酚素類化合物時，能夠以與對照群(沒有用過氧化氫誘發脂質過氧化的情形)幾乎相似的水平抑制脂質過氧化。實施例4細胞毒性效果為了測定本發明的肉豆蔻木酚素自身的細胞毒性效果，用不同濃度(1、5及IO,的上述肉豆蔻木酚素對來自海馬的細胞株HT-22處理24小時。其結果是，如圖10所示，本發明的肉豆蔻木酚素即使在10pM時，也顯示出沒有誘發細胞毒性。實施例5腦細胞的凋亡的抑制效果用5mM穀氨酸鹽(glutamate)對來自海馬的細胞株HT-22處理24小時,誘發凋亡。對照群中，沒有用穀氨酸鹽處理。接下來，用不同濃度(l、2、5及10HM)的本發明的木酚素類化合物，處理24小時。利用WST-1(Roche)觀察細胞死亡程度。其結果是，如圖11所示，確認本發明的木酚素類化合物能夠濃度依賴性地抑制穀氨酸鹽誘導的腦細胞的凋亡。實施例6抗炎症效果傳染病性細胞因子的抑制效果小膠質細胞，是在中樞神經系統中，唯一起源於中胚層的細胞，在腦組織中有炎症反應時被大幅地擴增(S加it，W.J.iVog.#eKra6/o/.，57:563-581,1999)。小膠質細胞，通過脂多糖等被活化，則合成及分泌IL-1、IL-6及TNF-a等的各種傳染病性細胞因子等(Chen，S.臉ara始Z.^i餵17:781-787，1996)。因此，為了確認本發明的木酚素類化合物的抗炎症效果，調奄了本發明的木酚素類化合物，在活化的小膠質細胞中對IL-6及TNF-a的生成所帶來的效果。首先，從出生後l天的鼠的腦中僅分離新皮質。接下來，通過本領域公知的方法製造小膠質細胞-星形膠質細胞混合體(Kim，H.Y.欲/附腿"0/.,171湖72-6079,2003)。將上述小膠質細胞-星形膠質細胞混合體，以4培養瓶(flask)/1頭(head)的比例分開，在75a^培養瓶中的含有10%FBS的MEM培養基上，培養2周。在培養的細胞中，僅分離小膠質細胞，將其在含有5%FBS的MEM培養基中培養24小時。將培養的小膠質細胞在無血清培養基中洗滌2次後，用脂多糖(化g/ml)與本發明的木酚素類化合物(2.5及10pM)—起處理24小時。接下來,利用固相ELISA系統(solid-phaseELISAsystem,RPN2742forDL-6,RP麗44forTNF-a，AmershamBioscience)測定細胞培養液中分泌的IL-6及TNF-a的量。為此，首先，在塗布鼠IL-6及TNF-a特異抗體的96-孔組織培養板上，添加50/4小膠質細胞的培養上清液及50貞各物質的標準液(stodawi)(完全分離的及定量的IL-6或TNF-a)。在常溫下反應2小時，用洗滌緩衝液(Amer^amBioscience)洗滌各孔3次。將100jiM用生物素(biotin)處理過的IL-6及TNF-a的特異抗體添加到每個孔中，在常溫下反應l小時。再次用洗滌緩衝液洗滌各孔3次後，將100W結合HPR的鏈黴親和素(streptavidin)溶液(AmershamBioscience)添加到每個孔中，在常溫下反應30分鐘。用洗滌緩衝液洗滌各孔3次後，將100MTMB-基質溶液(AmershamBioscience)添加到每個孔中，在暗條件的常溫下反應30分鐘。接下來，將100^停止溶液(AmershamBiosc%nee)添加到每個孔中，結束反應，利用酶標儀(microreader)測定450咖處的每個孔的吸光度。其結果是，如圖12及圖13所示，本發明的木酚素類化合物濃度依賴性地抑制脂多糖誘導的傳染病性細胞因子(IL-6及TNF-a)的生成。特別地，對TNF-a生成的抑制效果表現的更強。對脂多糖引起的活化的小膠質細胞中的NO的生成的抑制效果使小膠質細胞活化，則誘導帶來神經傳導及免疫反應的媒介物NO的表達(Lh3，B."fl/.,』"".JV:i:^^i&/.,鄰2:318-331，2002)。因此，調査木發明的木酚素類化合物相對於小膠質細胞中NO的生成的效果。首先，從出生後1天的鼠的腦中僅分離新皮質。接F來，通過本領域公知的方法製造小膠質細胞-星形膠質細胞混合體(Ki叫H.Y.欲a/.,//附附柳o/.,171:6072-6079,2003)。將上述小膠質細胞-歷形膠質細胞混合休，以4培養瓶(flask)/1頭(head)的比例分開，在75cii^培養瓶中的含有l(B4FBS的MEM培養基上，培養2周。在培養的細胞中，僅分離小膠質細胞，將其在含有5n/aFBS的MEM培養基中培養24小時。將上述組織培養的小膠質細胞以1.5>004細胞/孔的濃度接種在含有5%FBS的MEM培養基中，用％—孔培養板培養。1天後，用LPS(ljig/ml,Sigma)處理，誘導小膠質細胞活化。此時，用木發明的木酚素類化合物(2.5及10pM)與脂多糖一起處理，使反應16小時或24小時。接下來，採集細胞培養液，測定NO生成量。NO的生成量，通過使用格氏試劑試劑盒(GriessreagentMolecularProbe)，測定細胞培養液內的NO的穩定的代謝產物亞硝酸鹽(nitrite)的量來確認。測定方法如下採集每150W細胞培養液，混合20^格氏試劑及130^水，在酶標儀(microplate)上常溫反應30分鐘。接下來，利用通用酶標儀(microplatereader)測定548nm處的吸光度。其結果是，如圖14所示，能夠確認本發明的木酚素類化合物，濃度依賴性地抑制組織培養的小膠質細胞中通過脂多糖誘導的NO的生成。特別地,用10MM本發明的木酚素類化合物處理時，呈現出約卯％左右的抑制率。iNOS及COX-2的表達的抑制效果通過上述實施例，確認本發明的木酹素類化合物抑制組織培養的大鼠的小膠質細胞中的脂多糖誘導的NO的生成。小膠質細胞活化，則NO通過表達被誘導的iNOS酶生成，因此，調査NO生成的減少與iNOS表達的抑制是否有關聯性。進一步地，也調査了與炎症媒介物質的生成相關的COX-2蛋白質的變化量。為了進行免疫印跡分析，將組織培養的小膠質細胞以7.5xl05cell的濃度在60鵬細胞培養皿上培養。1天後,用脂多糖(lig/ml、Sigma)處理，誘導小膠質細胞的活化。此時，同時用本發明的木酚素類化合物(2.5及10mM)與脂多糖一起處理，使反應16小時或24小時。用冷的PBS洗滌2次培養的細胞後，利用冷的溶解緩衝液(1%SDS，1mMNa3V04,lOmMNaF，10mMTris-Cl，pH7.4(含有1X蛋白酶抑制劑)containing1Xproteaseinhibitorscocktail),溶解細胞。在4'C、12,000g下，離心分離10分鐘細胞溶解物(lysate),取上清液。接下來，通過BCA方法，對蛋白質進行定量。通過SDS-PAGE分離相同的量的蛋白質，移動到PVDF膜上。用3。/。BSA溶液封住(blocking)各膜，用TBS-T溶液(lOmMTris-Cl,pH7.5，150mMNaCl含有0.1%吐溫-20)洗滌3次。接下來，在上述膜上分別添加iNOS(rabbitpolyclonalAb,Upstate,06-573)及COX-2(rabbitpolyclonalAb，SantaCruzBiotechnology,sc-795D的特異1次抗體，在常溫下反應1小時。用TBS-T溶液洗滌3次上述膜後，添加結合HRP的特異2次抗體，在常溫下反應1小時。進--步地，用TBS-T溶液洗滌3次上述膜後，利用ECL系統(Sigma)確認各帶(band)。其結果是，如圖15所示，確認本發明的木酚素類化合物能夠濃度依賴性地減少組織培養的小膠質細胞中的通過脂多糖誘導的iNOS及COX-2的表實施例7向腦的傳送實驗(transmissiontest)調査本發明的木酚素類化合物是否容易地向腦傳送。本發明的肉豆蔻木酚素的處理及樣品的獲得分別在250g的雄SD大鼠(rat)的大躡靜脈(femoralvein)與大腿動脈(femoralartery)上插入PE50管(tube),將其分別與含有生理食鹽水與肝磷脂(25LU.)的注射器連接。將上述實施例1中分離及純化的肉豆蔻木酚素溶解在DMSO中，以l啤Ag的量靜脈注射入上述大鼠中。分別在注射後的不同時間(30秒、1分鐘、1分鐘30秒及2分鐘)從動脈取400M血液。最終制樣(sampling)結束後，將大鼠斷頭瞬時取出腦組織，用生理食鹽水輕輕洗滌。樣品處理a.血液樣品處理將上述實施例準備的血液樣品以3,000rpm離心分離5分鐘,取100/4血漿。在上述血漿中添加5004乙酸乙酯，用渦流混合機攪動10分鐘。接f來，以3，000rpm離心分離5分鐘，取上清液400/4。將上述上淸液用氮蒸汽(nitrogenstream)蒸發乾燥，重新形成100^移動相。b.腦組織樣品處理測定上述實施例準備的腦組織樣品的重量，添加相當於腦組織的重量的2倍的量的生理鹽水(saline),進行均質化。用渦流混合機攪動5分鐘後，以3，000rpm離心分離5分鐘。在離心分離得到的上清液lml中添加5ml乙酸乙酯，用渦流混合機攪動10分鐘。接下來，以3,000，m離心分離5分鐘，取上清液。用氮蒸汽(nitrogenstream)蒸發乾燥4ml上述上清液，重新形成100M移動相。標準鑑定將上述實施例l中分離的肉豆蔻木酚素溶解在甲醇中而製備的1嗎/ml的儲備液(stocksolution),進行系列性地稀釋(serialdilution)。在90M大鼠的空白(Wank)血漿或卯/^空白腦均質液(homogenate)中，添加10W上述肉豆蔻木酚素溶液，製備目的濃度的血漿樣品與腦組織樣品。接下來，以與上述實施例相同的方法處理各樣品。將重新形成100M移動相中的10^注入LC/MS系統(Agilent1100系列，AgilentTechnologies,SantaClara,USA)。LC/MS分析，利用3.0mmx150mmCI8L皿a柱(Lunacolumn;Phe加me加x，Torrance,CA，USA),以乙腈(acetonitrile):甲醇(methanol):3次蒸留水(DDW)=40:40:20的移動相進行。其結果是，如圖16所示，用ESInegative的SIM[327.0-328.0]檢測出肉豆蔻木酚素，保留時間(retentiontime)為8，36分鐘。從上述色譜，求出肉豆蔻木酚素峰的面積，作成在肉豆蔻木酚素的濃度與面積間成立的線性標準曲線(standardcurve)。樣品分析將上述實施例中處理的血液樣品與腦組織樣品注入LC/MS系統後，以與上述實施例相同的方法，進行LC/MS分析，在色譜上求出肉豆蔻木酚素峰的面積。通過使用上述上述面積，利用上述實施例中作成的標準曲線求出濃度。向腦傳送的肉豆蔻木酚素的計算通過上述實施例,在血液樣品上求出的肉豆蔻木酚素的小時-濃度曲線，通過梯形法(trapezoidalmethod)求出從0到最後的樣品時間tlast的AUQ)t(曲線下面積(AreaUnderCurve);AUC)(Schaum'sOutlineofMathem敏ica，MaGraw-HiU，2000)。進一步地，利用腦組織樣品的濃度，計算肉豆蔻木酚素的量(Xb)。肉豆蔻木酚素的AUC可用下述數學式1求出。數學式]formulaseeoriginaldocumentpage23上述數學式l中，C表示肉豆蔻木酚素的濃度、At表示時間的變化。此時，向腦傳送的肉豆蔻木酚素的清除(腦的攝取清除(brainuptakeclearance);CZ自fe)值，可用下述數學式2求出。上述數學式2，可用如下的過程導出。腦中的肉豆蔻木酚素的量的變化可用下述數學式3表示。數學式3一LteiteS一LL砂駄.4上述CLupteke為向腦傳送的肉豆蔻木酚素的清除(bminuptakeclearance)值、CLefflux為向血液傳送的肉豆蔻木酚素的清除值、Cp為血液中的肉豆蔻木酚素的濃度、Cb為腦組織中的肉豆蔻木酚素的濃度。上述數學式3中，假定投與後Cb馬i:就接近於O,則可用下述數學式4承；衣不。數學式4必一P將兩邊從tO到付進行積分，則可用下述數學式5表示。數學式5j[巡^=CJL寧。紐《C盧將該數學式5進行計算，則得到下述數學式6。數學式6因此，向腦傳送的肉豆蔻木酚素的清除值，可如上述數學式2表示。利用上述數學式2，計算本發明的肉豆蔻木酚素向腦傳送的肉豆蔻木酚素的清除值的結果，如下述表2所示，為0.203土0.039mL/min。基於上述結果，可以確認本發明的肉豆蔻木酚素向腦傳送的比較良好。表2本發明的肉豆蔻木酚素的向腦傳送的清除值tableseeoriginaldocumentpage25製造例1含有本發明的治療或預防腦神經疾病用藥物組合物的藥劑的製備片劑的製備將25mg本發明的木酚素類化合物或肉豆蔻提取物、26mg作為直接壓片用賦形劑的乳糖、3.5mgAvicel(微晶纖維素)、1，5mg作為崩解輔助劑的葡萄糖酸澱粉鈉、以及8mg作為粘結劑的直接壓片用的L-HPC(低取代經丙基纖維素)一起加入U型混合機中，混合20分鐘。混合結束後，再添加lmg作為潤滑劑的硬脂酸鎂，混合3分鐘。經過定量分析與恆溼度分析，壓片、包膜，製成片劑。糖眾的製備通過如下所述的方法，製備作為有效成分而含有2M(w/v)的本發明的肉豆蔻木酚素或其藥學上可接受的鹽的糖漿將2g本發明的肉豆蔻木酚素的酸加成鹽、0.8g糖精及25.4g糖，溶解到80g溫水中。冷卻上述溶液後，往其中加入8.0g丙三醇、0.04g香料、4.0g乙醇、0.4g山梨酸及適量的蒸餾水加以混合。往上述混合物中添加水至100ml。膠囊的製備混合50mg本發明的木酚素類化合物或肉豆蔻提取物、50mg乳糖、46.5mg澱粉、lmg滑石粉、及適量的硬脂酸鎂，將其填充至硬明膠膠囊中，製成膠囊劑。注射液的製備按照如下所述的方法，製造含有10mg有效成分的注射液將lg本發明的肉豆蔻木酚素的鹽酸鹽、0.6g氯化鈉及O.lg抗壞血酸溶解在蒸餾水中，製成lOtori的溶液。將上述溶液裝入瓶中，並在20*€下加熱30分鐘滅菌。應用例1帕金森病帕金森病是老年人層中多發的中樞神經系統退行性腦疾病，出現四肢震顫，筋肉僵直、運動困難等的症狀，同時伴隨精神憂鬱症。作為帕金森病的原因，已知為中腦黑質多巴胺神經細胞的死亡是其直接原因(FahnS.，Parkinsonsdiseasein:Diseasesofthenervoussystem,(ED)byA.Asbuty，G.Mckhann,pp.1217-1238,Saunders,1986)。作為伴隨帕金森病發生的神經細胞的死亡的原因，已報告有氧化應激、能量代謝異常、線粒體基因的突然變異、興奮性胺基酸毒性等，其中氧化應激作為其最重要的原因的報告冇很多(FahnS.andCohen,G.,爿肌"縱o/.32(6):804-812，1992;FoleyP.andRiedererP-JiSfeMroUATOSppl;11/82-11/94,2000)。本發明的藥物組合物具有相對於氧化應激保護腦細胞的活性，並具有抑制凋亡引起的腦細胞的死亡的活性，因而可極其有效地用於治療或預防帕金森病。應用例2g可爐飾離阿爾茲莫氏病作為伴隨深度的記憶障礙與精神疾病的神經退行性疾病，其發病率為10-15%/年左右。從對阿爾茲莫氏病患者等的解剖檢驗來看，呈現出老年斑(SenilePlaque)與神經纖維的多發性病變(Neurofibrillarytangle)。氧化損傷與老年斑的誘發有關，老年斑自身引起炎症反應。已報告了布洛芬等的抗炎症劑能夠使阿爾茲莫氏病的發展遲延的流行病學的證據(McGeerandMcGeer,~.Gfe/w!to/.，33:371-378,19訴)。從模擬阿爾茲莫氏病二十日的鼠中投與布洛芬的結果是能夠確認病情的發展被延遲(Lim欲J.J^"rasd.，20:5709-5714，2000)。因此，本發明的藥物組合物具有相對於氧化應激保護腦細胞的活性，並具有抗炎症活性，因而可極其有效地用於治療或預防阿爾茲莫氏病。應用例3頓中風是指向腦供給血液的血管被堵塞、或破裂，該部分的腦被損傷而表現出來的神經學症狀。腦運行數量多的功能，但是，腦的損傷的部分不能運行其功能，呈現出運動障礙以及記憶障礙等的症狀。中風主要是老年人中發生的疾病，但是在20多歲或30多歲的人中也有發生。在過去10年中中風的發生率沒有減少。作為中風的發病原因，已知為由於過度分泌的穀氨酸鹽使NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體過度興奮，誘導細胞死亡。小膠質細胞的活性賦予NMDA毒性(TikkaandKoistinaho，力'加mwwo/.,166(12):7527-33:2001)。進一歩地，氧化應激也是中風的一個原因。因此，本發明的藥物組合物具有相對於氧化應激保護腦細胞的活性，並具有抗炎症活性，因而可極其有效地用於治療或預防中風。應用例4輕度認知障礙相當數量的老人等，僅呈現出多少有些記憶障礙，在正常的日常生活中沒有嚴重的困難。這種程度病情稱作輕度認知障礙(mildcognitiveimpai加e加:MCI),診斷為輕度認知障礙的老人，數年後，有很高的比例發展為阿爾茲莫氏病等的神經退行性疾病(10-15%/年)。該種輕度認知障礙是正常的老化與初期阿爾茲莫氏病之間的過渡階段(transitionalstage),是神經退行性疾病的前期症狀(predromal)。從對輕度認知障礙患者等的解剖檢査所見來看，呈現出阿爾茲莫氏病的病理所見的老年斑與神經纖維的多發性病變。氧化損傷與老年斑的誘發有關，老年斑自身引起炎症反應。因此，本發明的藥物組合物具有相對於氧化應激保護腦細胞的活性，並具有抗炎症活性，因而可極其有效地用於治療或預防輕度認知障礙。本發明主張2005年3月31日申請的韓國專利申請號為2005-0026963的專利申請作為優先權，其內容作為參考並於本文。工業實用性如上所述，本發明的木酚素類化合物，具有抑制誘發腦細胞死亡的多種媒介因子及其活性的效果。特別地，其抑制脂質過氧化及活性氧簇的生成的抗氧化效果、抑制腦細胞凋亡的腦細胞保護效果及抗炎症效果極其優異。因此，木發明的木酚素類化合物或肉豆蔻提取物能夠極其有效地用於腦神經疾病的治療或預防中。權利要求1.一種治療或預防腦神經疾病的藥物組合物，其作為有效成分含有由下述通式I表示的木酚素類化合物或該木酚素類化合物藥學上可接受的鹽，通式I其中，R1及R2是C1-5的烷氧基或羥基；R3是或2.根據權利要求i所述的組合物，其特徵在於，上述木酚素類化合物是用下述化學式i表示的肉豆蔻木酚素-化學式I。3.—種治療或預防腦神經疾病的藥物組合物，其作為有效成分含有用水或CrC6的有機溶劑提取肉豆蔻獲得的提取物。4.根據權利要求1或3所述的組合物，其特徵在於，上述腦神經疾病為選自由痴呆、帕金森病、中風、亨廷頓舞蹈症、克-雅病、皮克病、肌萎縮性側索硬化症、帕金森-ALS-痴呆綜合症、威爾森氏症、進行性核上性神經麻痺、輕度認知障礙及癲癇所組成的組中的任意一種。5.—種治療或預防腦神經疾病的方法，其包括將有效量的上述通式I表示的木酚素類化合物施用於所需受試者。6.—種抑制腦細胞死亡的方法，其包括將有效量的上述通式I表示的木酚素類化合物施用於所需受試者。7.根據權利要求5或6所述的方法，其特徵在於，上述木酚素類化合物是用下述化學式I表示的肉豆蔻木酚素-8.—種治療或預防腦神經疾病的方法，其包括將有效量的用水或CrC6有機溶劑提取肉豆蔻獲得的提取物施用於所需受試者。9.—種抑制腦細胞死亡的方法，其包括將有效量的用水或d-C6有機溶劑提取肉豆蔻獲得的提取物施用於所需受試者。10.上述通式I表示的木酚素類化合物在製造腦神經疾病的治療劑中的應用。11.上述通式I表示的木酚素類化合物在製造腦細胞死亡抑制劑中的應用。12.根據權利要求10或11所述的應用，其特徵在於，上述木酚素類化合物是用下述化學式I表示的肉豆蔻木酚素-13.用水或C,-C6有機溶劑提取肉豆蔻獲得的提取物在製造腦神經疾病的治療劑中的應用。14.用水或C，-C6有機溶劑提取肉豆蔻獲得的提取物在製造腦細胞死亡抑制劑中的應用。全文摘要本發明涉及上述通式I表示的木酚素類化合物的新用途，更具體地說，涉及作為有效成分而含有上述通式I表示的木酚素類化合物或肉豆蔻(Myristicafragrans)提取物的，治療或預防腦神經疾病用藥物組合物及利用該組合物治療或預防腦神經疾病的方法及用途。本發明的通式I表示的木酚素類化合物，抗氧化效果、腦細胞保護效果及抗炎症效果極其優異，可極其有效地用於治療或預防腦神經疾病。文檔編號A61K31/357GK101151029SQ200680010424公開日2008年3月26日申請日期2006年3月31日優先權日2005年3月31日發明者李仙嬉,林哲承,金大慶,韓奎利,韓正洙,黃在寬申請人:艾米可根公司