2，4-和2，5-取代吡啶-n-氧化物，其製備方法和應用的製作方法

2023-10-04 19:12:59

專利名稱：2，4-和2，5-取代吡啶-n-氧化物，其製備方法和應用的製作方法
抑制脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶的化合物由於影響膠原特異羥化反應，能選擇性很強地抑制膠原的生物合成。在該過程中，結合於蛋白中的脯氨酸或賴氨酸被脯氨酸羥化酶或賴氨酸羥化所羥化。假如這個反應受到抑制劑的抑制，則形成無功能的羥化不完全的膠原分子，只有少量的這種膠原由細胞進入細胞間隙。另外，羥化不完全的膠原不能進入膠原基質中，而且很容易因蛋白質分解作用而被降解。由於這些作用，細胞外的膠原量總的說來要減少。
因此，脯氨酸羥化酶抑制劑在治療由於膠原貯留而產生的一系列症候群的疾病方面是適宜的物質。這些特別包括肺、肝纖維變性和皮膚纖維變性(硬皮病)以及動脈粥樣硬化。
眾所周知，脯氨酸羥化酶受到已知的抑制劑如α，α′-二吡啶的抑制，導致由巨噬細胞生物合成膠原的抑制作用(W.Muler etal.，FEBS Lett.90(1978)，218;I mmunbiology 155(1978)，47)。因此，傳統的補體活化途徑發生了衰竭。所以，脯氨酸羥化酶抑制劑也可作為免疫抑制劑，例如用於免疫綜合症方面。
已知吡啶-2，4-和吡啶-2，5-二羧酸有效地抑制脯氨酸羥化酶(K.Majamau等，Eur.J.Biochem138(1984)239-245)。然而，在細胞培養中這些化合物作為抑制劑只有在很高濃度時才有效(Tschank，G.等，Biochem.J.238(1987)625-633)。
DE-A3，432，094敘述了在酯基部分有1-6個碳原子的吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸二酯作為抑制脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶的藥物。
然而，這些低烷基二酯的缺點是，它們在機體內裂解成酸太快，在細胞的作用部位不能產生足夠高的濃度，因而不宜作為藥物應用。
DE-A3，703，959，DE-A3，703，962和DE-A3，703，963敘述了吡啶-2，4-和吡啶2，5-二羧酸的酯/醯胺一般混合形式，高烷基二酯和二醯胺，這些化合物在動物模型上可有效地抑制膠原的生物合成。因此，DE-A3，703，959特別敘述了N，N-雙(2-甲氧乙基)吡啶-2，4-二羧醯胺和N，N′-雙(3-異丙氧丙基)吡啶-2，4-二羧醯胺的合成。
在德車專利申請號P3826471.4和P3828140.6中提出了製備N，N′-雙(2-甲氧乙基)吡啶-2，4-二羧醯胺的改良方法。
德國專利申請號P3924093.2提出了新的N，N′-雙(烷氧烷基)吡啶-2，4-二羧酸胺。
德國專利申請號P4001002.3敘述了N，N′-(硝醯烷基)吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸胺用作抑制脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶的藥物製劑。吡啶-2，4-和-2，5-二羧醯胺(Hirakata等，J.Pharm.Soc.Japan77(1957)0219和Haring等，Helv.37(1954)147，153)和吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸醯肼(Itai等，Bl.mation hyg.Labor.Tokyo，74(1956)115，117和Shiwohara等，Chem.High Polymers Japan，15(1958)839)都是已知的抗結核藥。
JP53/28175(78/28175)敘述了N，N-雙(2-硝醯乙基)吡啶-2，4-和-2，5-二羧醯胺作為血管舒張作用的物質。
現在意外的發現，下面式Ⅰ的2，4-和2，5-取代的吡啶-N-氧化物及其藥用鹽可有效地抑制動物模型的賴氨酸羥化酶和脯氨酸羥化酶。
本發明涉及通式Ⅰ的2，4-和2，5-取代的吡啶-N-氧化物和藥用鹽，藥用鹽的式Ⅰ的化合物的R1和R2(相同或相異)不得是羧基、甲酯、乙酯及其醯二乙胺
其中R是-C(O)-X-R3，這裡的X是O或N(R3′)-和R3是氫，C1-C12-烷基，C2-C12-烯基，C2-C12-炔基，非苯並稠合或苯並稠合的C5-C7-環烷基，芳基或雜芳基，這裡提及的R3基團或未被取代或者被一個或多個相同或不同的基團R4所取代，這裡R4是滷素，羥基，氰基，硝基，硝醯基，氨基，羧基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧羰基，C1-C4-烷基胺基或C1-C4-二烷胺基，吲哚基或苯基，吲哚基或苯基是未被取代或者是被滷素，硝基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基單一，雙-或三取代，在多取代的情況下，取代基是相同的或不同的。
或者假如X是-N(R3′)，R3則是-N(R5)(R6)，其中R5和R6(相同或不同)為氫，C1-C4-烷基，C1-C4-烷羰基或苯基以及
R3′與R3含義相同，R3′和R3是相同或不同的基團或者R3′和R3一起與氮原子相結合形成式Ⅱ的基團
其中n是1-3，A是O，S，CH2或-N(R7)-，這裡R7是氫，苯基，C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基或C2-C6-炔基，在這裡所說的基團未被取代或者被苯基取代，對苯基來說，是未被取代或者被一個或多個相同或不同的下列取代基作單取代或多取代滷素，硝基，氰基，羧基，羥基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和三氟甲基或者-N(R8)2，其中R8是氫或C1-C3-烷基或者-COOR8或者-CON(R9)2或CONHR7，其中R9的含意與R8同，或者這裡的(R9)2是一個C4-C6-亞烷基鏈，在該亞烷基鏈裡或者沒有CH2基，或者有一個CH2基團不直接與氮原子相鄰，氮原子可被O，S或N-R8取代或者這裡R7是C1-C4-烷氧羰基或C3-C7-環烷基，其中R2的含意與R1同，基團R2和R1是相同或不同的，或R2僅存在4-位，R3或R4中之一是在5-位。
本發明還涉及式Ⅰ的化合物及其藥用鹽用於生產抑制脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶的藥物。
最後，本發明還涉及式Ⅰ的化合物作為藥物的用途。
本發明特別涉及式Ⅰ的化合物用作纖維抑制劑和免疫抑制劑，也用於抑脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶，用於影響膠原和類膠原物質代謝或影響膠原生物合成。
上述所有的烷基多於兩個碳原子時可以是直鏈或支鏈。
本發明還涉及式Ⅰ化合物的製備方法。
本發明化合物的最簡單製備方法是，在攪拌下，溫度在-30和+40℃之間，最好是0°和25℃之間，在溶劑如氯代烴類如二氯甲烷，氯仿，三或四氯乙烯，苯或甲苯中，把氧化劑加到溶在上述溶劑的要氧化的吡啶化合物中，反應時間在30分鐘和3天之間，所用氧化劑如過氧化氫或過酸如過乙酸，過氟代乙酸，過苯甲酸或間氯過苯甲酸。可用薄層層析測定反應是否完全。製備本發明的化合物最好用吡啶衍生物和氧化劑等摩爾量或氧化劑過量5倍。
如果合適，也可將氨氣導入反應液中，以消除過剩的過酸，濾集反應液中產物的沉澱物。
如果合適，也可用提取或用如矽膠層析來處理產物，分離的產物可重結晶精製。
在「E.Lingsberg吡啶及其衍生物，Interscience Publishers，New York，1961，Part 2，93」一書中也敘述了這種氧化方法的通法。
用過氧化氫氧化法例如在「E.OchiaiJ.Org.Chem.18，534(1953)」中敘述了。
不同吡啶衍生物的製備法所敘述的氧化作用發表在前面列舉的專利技術中。可列舉的這些專利有德國專利申請號為P3826471.4，3828140.6，3924093.2，4001002.3和DE-A-3，703，959，3，703，962和3，703，963。
本發明式Ⅰ的化合物具有有用的藥理性質，特別是作為脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶的抑制劑表現的活性，作為纖維化抑制劑，免疫抑制劑和抗動脈粥樣硬化的活性。
抗纖維化的作用可用四氯化碳誘發的肝纖維變性模型測定。為此，用溶解在橄欖油的四氯化碳(1ml/kg)每周處理大鼠兩次。每天給受試物質，若合適甚至每天給兩次，溶解在適宜的可耐受的溶劑中口服給藥或腹腔注射。如在Kivirikko等(Awal.Biochem.19，249以及下列等等(1976))中敘述的那樣，從組織學上測定肝纖維變性的程度，用測定羥基脯氨酸量分析肝中膠原的比例。用放射免疫法測定血清中的膠原部分和前膠原肽來確定纖維生成的活性。本發明的化合物在濃度1-100mg/kg時對這種模型是有效的。
以放射免疫法測定血清中的Ⅲ型膠原的N-末端前肽或測定Ⅳ型膠原(7S膠原或Ⅳ型膠原-NC1)的N-或C-末端交叉連接區來測定纖維生成活性。
為此，測定了以下動物肝中羥基脯氨酸，前膠原Ⅲ肽，7S-膠原和Ⅳ型膠原-NC1的濃度a)未處理的大鼠(對照)b)給四氯化碳的大鼠(CCl4對照)c)先給四氯化碳，然後給本發明的化合物的大鼠，(C.Rouiller，敘述了該試驗法，肝的實驗性毒性損傷;於「The Liver」，(Rouiller編，Vol.2，pp335-476，New York，科學出版社，1964)。
評價抗纖維化作用的另一模型是在Kelley等J.Lab.Clin.Med.96，954，(1980)中敘述的博萊黴素誘發的肺纖維化模型。如在Meier等Experientia 6，469(1950)中敘述的棉球肉牙腫模型可用於評價本發明的化合物，對肉牙發生組織的作用。
式Ⅰ的化合物以含有該物質製劑的形式入藥，如果合適與藥用載體一起應用。這些化合物用作藥品是以所含的這些化合物與適合於腸內、經皮或非腸道給藥的藥用有機或無機載體混合的製劑形式應用，例如這些載體為水，阿拉伯膠，明膠，乳糖，澱粉，硬脂酸鎂，滑石粉，植物油，聚乙二醇，石油凝膠等。
為此，這些化合物可以其劑量為0.1-25mg/kg/天口服給藥，最好1-5mg/kg/天，或非腸道給藥，其劑量為0.01-5mg/kg/天，劑量為0.01-2.5mg/kg/天更好，特別是劑量為0.5-1.0mg/kg/天最好。對嚴重的病例劑量也可以提高。然而，在許多病例中，較低的劑量就夠了。這些劑量用於體重約75kg的成年患者。
本發明還包括在生產用於治療和預防上述代謝障礙疾患的藥品中本發明化合物用途。
本發明還涉及含有一種或多種本發明式Ⅰ的化合物和/或其藥用鹽的藥物。
用已知的並且對技術上熟練的人來說是熟悉的方法來製備這種藥劑。作為藥物，本發明的在藥理上有活性的化合物本身可以應用，或者最好與適當藥用輔助劑或賦形劑合併使用製成片劑，包衣片，膠囊，栓劑，乳劑，懸浮劑或溶液劑型，活性化合物的含量最高可達95%，10-75%之間更好。
除了溶劑、凝膠形成劑、栓劑基質、徵劑輔助劑和其他活性化合物的載體外，對所需藥物處方適合的輔助劑或賦形劑還有如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、抗泡沫劑、調味劑、矯正劑、防腐劑、助溶劑或著色劑。
該類活性化合物可以口服、非腸道或直腸給藥。
本發明的活性化合物用常規的方法與適合於上述給藥途徑的添加劑如賦形劑、穩定劑或惰性稀釋劑混合，製成適合於給藥劑型，如片劑、包衣片、硬明膠膠囊、水醇懸浮液或油懸浮液，或者為水溶液或油溶液。
可使用的惰性賦形劑如阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或澱粉，特別是玉米澱粉。在這種情況下，可製成幹顆粒或溼顆粒。可用的油性賦形劑或油性溶劑為植物油或動物油，如向日葵油或魚肝油。
為皮下或靜脈注射給藥，可將本發明的活性物質作成溶液、懸浮液或乳化液，如果需要可用適合於這種給藥途徑的物質如助溶劑、乳化劑或其他助劑。適合的溶劑如生理鹽水溶液或醇類，如乙醇、丙醇或甘油、此外也可用糖溶液如葡萄糖或甘露糖溶液，或者也可用上述各種溶劑的混合物。
本發明用以下實例更詳細的加以說明。
製備本發明化合物的通用方法先將1當量的吡啶衍生物(製法見本說明)溶於二氯甲烷，然後在室溫滴加1當量間-氯過氧苯甲酸(MCPBA)在二氯甲烷中的溶液。混合物在室溫攪拌。反應完全後，在冰冷卻下通氨至沉澱完全。將沉澱濾出，濾液用硫酸鎂乾燥並濃縮。
粗產物用重結晶法或薄層層析法純化。
以下實例中的化合物按本通用法製備。
實例1
N，N′-二-(2-甲氧乙基)吡啶-2，4-二羧醯胺N-氧化物由1gN，N′-二(2-甲氧乙基)吡啶-2，4-二羧醯胺和0.62gMCPBA進行反應。
產量620mg(色譜法乙酸乙酯/甲醇5∶1)M.P.102℃實例2N，N′-二-(3-甲氧丙基)吡啶-2，4-二羧醯胺N-氧化物由1gN，N′-二-(3-甲氧丙基)吡啶-2，4-二羧醯胺和1.2gMCPBA進行反應。
產量0.58g(重結晶乙醇)M.P.90℃實例3吡啶-2，4-二羧醯胺N-氧化物由1g中吡啶-2，4-二羧醯胺和1.29MCPBA反應。產量0.8g(重結晶乙醇)M.P.260℃實例4N，N-二-(2-二甲氧乙基)吡啶-2，4-二羧醯胺N-氧化物由1gN，N′-二-(2-二甲氧乙基)吡啶-2，4-二羧醯胺和1.1gMCPBA反應。
產量0.5g(色譜法乙酸乙酯/甲醇5∶1)M.P.86℃實例5N，N′-二-(3-乙氧丙基)吡啶-2，4-二羧醯胺N-氧化物由1gN，N′-二-(3-乙氧丙基)吡啶-2，4-二羧醯胺和1.5gMCPBA反應產量0.34g(色譜法乙酸乙酯/甲醇5∶1)M.P.81℃實例6N，N′-二-(2-甲氧乙基)吡啶-2，5-二羧醯胺N-氧化物由1gN，N′-二-(2-甲氧乙基)吡啶-2，5-二羧醯胺和1.3gMCPBA反應。
產量0.4g(重結晶乙醇)M.P.137℃實例7
吡啶-2，4-二羧酸-二-(2-甲氧乙基)酯N-氧化物由1g吡啶2，4-二羧酸二(2-甲氧乙基)酯和1.3gMCPBA反應產量0.2g(色譜法乙酸乙酯)M.P.油狀物實例8N，N-二乙基吡啶-2，5-二羧醯胺N-氧化物由1gN，N′-二乙基吡啶-2，5-二羧醯胺和1.8gMCPBA反應產量0.4g(重結晶乙醇)M.P.128℃實例9N，N′-二-(3-甲氧丙基)吡啶-2，5-二羧醯胺N-氧化物由1gN，N′-二-(3-甲氧丙基)吡啶-2，5-二羧醯胺和1.2gMCPBA反應產量0.3g(重結晶乙醚/甲醇)M.P.123℃實例10
2，4-二-〔(1-嗎啉基)羰基〕吡啶N-氧化物由1g2，4-二-〔(1-嗎啉基)羰基〕吡啶和1.2gMCPBA反應。
產量0.5g(色譜法乙酸乙酯/甲醇5/1)M.P.油實例11N，N′-二-(4-羥丁基)吡啶-2，4-二羧醯胺N-氧化物由1gN，N′-二-(4-羥丁基)吡啶-2，4-二羧醯胺和0.8gMCPBA反應。
產量0.82g(乙醇)M.P.88℃實例12N，N′-二環己基吡啶-2，4-二羧醯胺N-氧化物由1gN，N′-二環己基吡啶-2，4-二羧醯胺和0.5gMCPBA反應產量0.59g(乙醇)M.P.153℃實例13
N，N′-二-(3-氯苄基)吡啶-2，4-二羧醯胺N-氧化物由1gN，N′-二-(3-氯苄基)吡啶-2，4-二羧醯胺和0.65gMCPBA反應。
產量0.76g(甲苯)M.P.112℃實例14N，N′-二-(4-甲基苄基)吡啶-2，40二羧醯胺N-氧化物由1gN，N′-二-(4-甲基苄基)吡啶-2，4-二羧醯胺和1.2gMCPBA反應。
產量0.72g(甲苯)M.P.153℃實例15吡啶-2，4-二羧酸二-(4-氯丁基)酯N-氧化物由1g吡啶-2，40-羧酸二-(4-氯丁基)酯和0.75gMCPBA反應。
產量0.83g(乙醇)M.P.98℃實例16
吡啶-2，4-二羧酸二環己基酯N-氧化物由1g吡啶-2，4-二羧酸二環己基酯和0.75gMCPBA反應。
產量0.87g油狀物，MS＝348(M+H)分子量347實例17吡啶-2，4-二羧酸二-(甲氧羰基甲)酯N-氧化物由1g吡啶-2，4-二羧酸二-(甲氧羰基甲基)酯和1.1gMCPBA反應。
產量0.81g油狀物，MS＝328(M+H)，分子量327實例18藥理活性為了表明本發明的化合物對脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶的有效抑制作用，測定了以下動物(大鼠)血清中膽紅素、膽酸和γ-GT的濃度，a)未處理大鼠(對照)，b)用ccl4處理大鼠，c)先用ccl4處理，然後給本發明的化合物。
(Rouiller，C.敘述的方法-肝的實驗中毒損傷;於The Liver，C.Rouiller編，Vol.2，335-476頁，New York，科學出版社1964)結果列於表1。
權利要求
1.式Ⅰ的2，4-或2，5-取代的吡啶-N-氧化物及其藥用鹽的製備方法，藥用鹽中式Ⅰ的化合物其R1和R2相同或不同，並且不得是羧基，其甲酯或乙酯及其二乙基醯胺，
式Ⅰ中，R1是-C(O)-X-R3，這裡的X是O或N(R3)-和R3是氫，C1-C12-烷基，C2-C12-鏈烯基，C2-C12-炔基，非苯並-稠合或苯並稠合的C5-C7-環烷基，芳基或雜芳基，此處提及的R3基團是未被取代或被或多個相同或不同R4取代，這裡R4是滷素，羥基，氰基，硝基，硝醯基，氨基，羧基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧羰基，C1-C4-烷基胺或二烷基胺基，吲哚基或苯基，這裡的吲哚基或苯基是未被取代或者是被滷素，硝基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基單取代，二取代或三取代，在多取代的情況下，取代基是相同的或不同的。或假如X是-N(R3′)，則R3則是-N(R5)(R6)，其中R5和R6相同或不同，是氫，C1-C4-烷基，C1-C4-烷基羰基或苯基及R3′含意與R3同，其中R3和R3相同或不同或者R3和R3一起與氮原子相結合形成式Ⅱ的基團
其中n是1-3和A是O，S，CH2或-N(R7)-，這裡R7是氫，苯基，C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基或C2-C6-炔基，這裡所提的這些基團是未被取代或者被苯基取代，苯基是未被取代或者被下面一組基團中選出的一個或多個相同或不同的取代基進行單取代或多取代滷素，硝基，氰基，羧基，羥基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和三氟甲基或者-N(R8)2R8是氫或C1-C3-烷基或者被-COOR8取代或者被-CON(R9)2或CONHR7，其中R9含意與R8同，或者(R9)2是C4-C6-亞烷鏈，在該亞烷鏈中或者沒有CH2基，或者有一個未直接連於氮原子的CH2基，氮原子被O，S或N-R8取代或者這裡R7是C1-C4-烷氧羰基或C3-C7-環烷基，另外R2的含意與R1同，這裡R1和R2是相同或不同的基團，或者R2的僅僅在4-位，R3或R4中之一是在5-位。
2.式Ⅰ的2，4-或2，5-取代吡啶-N-氧化物及其藥用鹽的製備方法，式Ⅰ的化合物，其中R1和R2相同或不同且不得是羧基，其甲酯或乙酯和其二乙基醯胺，
式Ⅰ中R1是-C(O)-X-R3，這裡的X是O或N(R3)-和R3是氫，C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-環烷基，芳基或雜芳基，在這裡提及的R基團是未被取代或者被一或兩個相同或不同的R4基團所取代，這裡R4是滷素，羥基，氰基，硝基，氨基，羧基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧羰基，C1-C2-烷基胺或C1-C2-二烷基胺基，或苯基，這裡的苯基是未被取代或者被滷素，C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基單取代，和R3與R3的含義相同，這裡的R3和R3是相同或不同的基團或者R3和R3與氮原子一起連結成式Ⅱ的基團
其中n是1-3以及A是O，S，CH2或-N(R7)-，這裡R7是氫，苯基，C1-C6-烷基，這裡所說的基團是未被取代或者被苯基取代，苯基是未被取代或者被下列基團中選出的一個或多個相同或不同的取代基作單取代或多承代;滷素，硝基，氰基，羧基，羥基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和三氟甲基R7是C1-C4-烷氧羰基或C3-C7-環烷基，以及R2與R1的含義相同，並且R1和R2是相同或不同的基團，或R2僅僅在4-位，R3或R2中之一是在5-位。
3.式Ⅰ的2，4-或2，5-取代吡啶-N-氧化物及其藥用鹽的製備方法，式Ⅰ的化合物中R1和R2相同或不同，並且不得是羧基，其甲酯，乙酯和其二乙醯胺，
式Ⅰ中R1是-C(O)-X-R3，這裡的X是O或N(R3′)-和R3是氫，C1-C5-烷基，C6-環烷基，苯基或吡啶基，這裡提及的R3基團是未被取代或者被一個或兩個相同的基團R4所取代，這裡的R4是羥基，氨基，羧基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧羰基或苯基，這裡的苯基是未被取代或者被甲基或甲氧基單取代以及R3′與R3的含義同，這裡的R3和R3是相同或不同的基團或者R3′和R3一起與氮原子結合成式Ⅱ的基團
其中n是2和A是O或CH2，並且其中R2有R1的含意，這裡的R2和R1是相同或不同的基團，或者R2僅僅在4-位，R3或R4中之一是在5-位。
4.權利要求1中所要求的式Ⅰ的化合物的製備方法，其特徵是a)式Ⅲ的
化合物(其中Y是滷素、羥基或烷氧基)與式Ⅳ的化合物反應其中X和R3的含意如權利要求1中所述或者b)式Ⅴ的
化合物(其中Y是滷素、羥基或烷氧基)與式Ⅵ的化合物反應其中X和R3的含意如權利要求1中所述，如果需要可在側鏈R3上進一步引入取代基，然後把所得化合物轉變成N-氧化物，如果需要還可把所得的N-氧化物轉變成藥用鹽。
5.作為藥用的式Ⅰ的2，4-或2，5-取代的吡啶-N-氧化物及其藥用鹽的製備方法
其中R1是-C(O)-X-R3，這裡的X是O或N(R3′)-和R3是氫，C1-C12-烷基，C2-C12-鏈烯基，C2-C12-炔基，非苯並稠合或苯並稠合的C-C-環烷基，芳基或雜芳基，這裡說的R3的基團是未被取代或者被一個或兩個相同或不同的基團R4所取代，這裡的R4是滷素，羥基，氰基，硝基，硝醯基，氨基，羧基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧羰基，C1-C4-烷基胺或二烷基胺基，吲哚基或苯基，這裡的吲哚基或苯基是未被取代或者是被滷素，硝基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基進行單取代，雙取代或三取代，在多取代的情況下，這些取代基可相同或者不同，如果X是-N(R3′)，則R3是-N(R5)(R6)，其中R5和R6相同或不同，是氫，C1-C4-烷基，C1-C3-烷基羰基或苯基和R3′有R3的含意，這裡的R3′和R3是相同或不同的基團或R3′和R3與氮原子一起結合成式Ⅱ的基團
其中n是1-3及A是O，S，CH2或-N(R7)-，這裡R7是氫，苯基，C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基或C2-C6-炔基，這裡所提的這些基團是未被取代或者被苯基取代，苯基部分未被取代或者被下面一組基團中選出的一個或多個相同或不同的取代基進行單或多取代滷素，硝基，氰基，羧基，羥基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和三氟甲基或者-N(R8)2，這裡的R8是氫或C1-C3-烷基或者-COOR8或者-CON(R9)2或CONHR7，這裡的R9有R8的含意，或這裡的(R9)2是一個C4-C6-亞烷基鏈，其中或者沒有CH2基，或者有一個未直接連於氮原子的CH2基，氮原子被O、S或N-R8取代或者這裡的R7是C1-C4-烷氧羰基或C3-C7-環烷基，並且其中R2有R1的含意，R2和R1相同或不同，或者R2僅僅在4-位，R3或R4中之一是在5-位。
6.式Ⅰ的2，4-或2，5-同取代的吡啶-N-氧化物及其藥用鹽的製備方法，這些化合物對脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶有抑制作用
其中，R1是-C(O)-X-R3，這裡的X是O或N(R3′)-和R3是氫，C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C5-C7-環烷基，芳基或雜芳基，在這裡說的R3代表的基團是未被取代或者被一或二個相同或不同的基團R4取代，這裡的R4是滷素，羥基，氰基，氨基，羧基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧羰基，C1-C4-烷基胺或C1-C4-二烷基胺基，或苯基，這裡的苯基是未被取代或者被滷素，C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基單取代，和R3′有R3的含意，這裡的R3′和R3是相同或不同的或R3′和R3一起與氮原子連接構成式Ⅱ的基團
其中n是1-3以及A是O，CH2或-N(R7)-，這裡R7是氫，苯基或C-C-烷基，此處所說的這些基團未被取代或者被苯基取代，苯基本身未被取代或者被由下面一組基團中選出的一個或多個相同或不同的基團進行單取代或多取代滷素，硝基，氰基，羧基，羥基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和三氟甲基，R7是C1-C4-烷氧羰基或C3-C7-環烷基，以及其中R2有R1的含意，並且R2和R1是相同或不同，或者R2僅處在4-位，R3或R4中之一是在5-位。
7.式Ⅰ的2，4-或2，5-取代的吡啶-N-氧化物及其，藥用鹽的製備方法，這些化合物用作纖維形成抑制劑和免疫抑制劑其中R1是-C(O)-X-R3，此處的X是O或-N(R3′)-以及R3是氫，C1-C5-烷基、C6-環烷基、苯基或吡啶基、此處R3代表的基團是未被取代或者被一或兩個相同的基團R4取代，R4是羥基、氨基、羧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4烷氧羰基或苯基，此處的苯基是未被取代或者被甲基或甲氧基單取代和R3′有R3的含意，此外的R3′和R3相同或不同或R3′和R3一起與氮原子結合構成式Ⅱ的基團
其中n是2以及A是O或CH2，以及其中R2有R1的含意，此處的R7和R1相同或不同，或者R2僅處在4-位，而R3或R4之一在5-位。
8.含有權利要求5中要求的式Ⅰ的化合物和藥用載體的藥物組合物。
9.在權利要求5中式Ⅰ的化合物用於影響膠原和類膠原物質代謝或膠原生物合成。
10.在權利要求5中式Ⅰ的化合物用於治療因膠原和類膠原物質代謝或膠原生物合成引起的障礙。
11.在權利要求8中要求的藥物組合物的生產方法，其特徵是把權利要求1中式Ⅰ的化合物及藥用載體轉變成適宜的用藥劑型。
全文摘要
所提供的2，4-和2，5-取代吡啶-N-氧化物是有效的纖維抑制劑和免疫抑制劑。上述這些化合物也適用於治療膠原和類膠原物質代謝或膠原生物合成障礙疾患。
文檔編號C07D413/06GK1057649SQ91104308
公開日1992年1月8日 申請日期1991年6月27日 優先權日1990年6月28日
發明者埃柯哈德·巴得, 馬丁·比科爾, 沃科馬·古澤勒-浦卡爾 申請人:赫徹斯特股份公司