新型脫氫皮質醇衍生物的製作方法

2023-10-10 05:26:29 1

專利名稱：新型脫氫皮質醇衍生物的製作方法
技術領域：
本發明的應用領域本發明涉及新型脫氫皮質醇衍生物，它們應用於製備藥物的製藥工業。已知的背景技術DE-OS 4129535公開了在環狀的乙縮醛環上具有丁基、異丙基、仲丁基、環己基或苯基，並且其C-21-羥基是通過乙醯基或異丁醯基醯化了的孕-1，4-烯-3，20-二酮-16，17-乙縮醛-21-酯。本發明的描述目前已經發現本發明的下列化合物具有令人驚奇的有利的特性，它與在C-21羥基上沒有醯基的DE-OS 4129535的化合物不同。
本發明的主題是式I化合物的差向異構體(參見所附的結構式圖)，它以純態以及這些差向異構體按任何所需混合比例混合的形式存在。
式I化合物的差向異構體的特徵在於式Ia和Ib(參見所附的結構式圖)。
分子式
本發明的另一個主題是本發明化合物的製備方法。該方法的特徵在於使16-羥基脫氫皮質醇與環己醛反應。
反應是按專業人員已知的方法在合適的溶劑中如醚例如二噁烷、二異丙醚，酯例如乙酸乙酯，滷代烴例如二氯甲烷、三氯甲烷，硝化烴例如硝基甲烷，或沒有溶劑而在添加了催化量的或更大量的酸如無機酸例如高氯酸、鹽酸、四氟硼酸，或磺酸例如甲磺酸下，優選地於0～60℃的溫度下進行的。在二噁烷或乙酸乙酯中獲得差向異構體混合物(式I)的反應最好使用70％濃度的高氯酸或85％濃度的四氟硼酸於0℃至室溫下進行。
在一般情況下，16-羥基脫氫皮質醇與環己醛反應得到差向異構體混合物，在這種情況下，通過適當地改變反應條件可控制反應，以致於主要獲得特定的差向異構體。
為了主要製備R-差向異構體(式Ia)，優選下列條件，例如滷代烴或硝基甲烷與甲磺酸，室溫至40℃下，或35-70％濃度的高氯酸於0℃至室溫下。主要製備R-差向異構體的另一種可能是用70％濃度的高氯酸在一種合適的溶劑中如二氯甲烷，於0℃下處理差向異構混合物(式I)(差向異構作用)。
用溶劑如二噁烷中的氯化氫氣體於0℃至室溫下主要製備S-差向異構體(式Ib)。
如果希望獲得按照反應條件不能獲得的純的差向異構體，那麼在反應後可進行適當的分離和提純步驟如製備HPLC。
用下面的實施例詳細描述本發明實施例1.將500mg(1.3mmol)的16-羥基脫氫皮質醇懸浮在5ml的硝基甲烷中，並加入33μl(0.38mmol)70％濃度的高氯酸和195μl(1.6mmol)環己醛。在室溫下攪拌4.5小時後(反應混合物中的差向異構體比R/S＝55/45，HPLC含量95％)，在反應混合物中加入碳酸氫鈉溶液，抽濾出沉澱物，用水和硝基甲烷洗滌並在50℃的高真空中乾燥。產率440mg(70％)，差向異構體比R/S＝57/43(由HPLC確定，固定相ODS Hypersil，流動相水/乙醇＝60/40)。
2.將2.0g(5.3mmol)16-羥基脫氫皮質醇懸浮在20ml的硝基甲烷中，並加入0.88ml(10.2mmol)70％濃度的高氯酸和0.78ml(6.4mmol)環己醛，在室溫下攪拌5小時後，(反應混合物中的差向異構體比R/S＝73/27，HPLC含量95％)，如實施例1的步驟處理反應混合物。產率1.96g(78％)，差向異構體比R/S＝76/24。
3.將2.0g(5.3mmol)16-羥基脫氫皮質醇懸浮在10ml硝基甲烷中，滴加1.5ml(17.4mmol)70％濃度的高氯酸，接著滴加0.8ml(6.6mmol)環己醛，將混合物在室溫下攪拌2小時後，(反應混合物中的差向異構體比R/S＝92/8，HPLC含量98％)，並如實施例1的步驟進行處理。產率2.2g(88％)，差向異構體比R/S＝92/8。
4.將2.0g(5.3mmol)16-羥基脫氫皮質醇懸浮在20ml硝基甲烷中，加入3.52ml(41mmol)70％濃度的高氯酸和0.78ml(6.4mmol)環己醛，在室溫下攪拌1小時後，將混合物加入到碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉乾燥有機相併在真空中濃縮。將殘餘物在矽膠上用二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1進行色譜(Rf＝0.5)。產率1.0g(40％)，差向異構體比R/S＝89/11。
5.將20g(53mmol)16-羥基脫氫皮質醇懸浮在300ml三氯甲烷中，用8.0ml(66mmol)環己醛，並在冰浴冷卻下滴加17.6ml(205mmol)70％濃度的高氯酸。在室溫下攪拌2.5小時後，將反應混合物加入到碳酸鈉溶液中，用水萃取有機相，用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮(粗產物中的差向異構體比R/S＝85/15)。將殘餘物溶解在溫熱的乙醇中，加入水直到混濁，在冰浴中冷卻並抽濾出沉澱物，乾燥。產率20.2g(81％)，差向異構體比R/S＝85/15。
6.將5.0g(13.3mmol)16-羥基脫氫皮質醇懸浮在100ml二氯甲烷中，加入4.4ml(51.2mmol)70％濃度的高氯酸並滴加2.1ml(17.3mmol)環己醛，1.25小時後將反應混合物加入到碳酸鈉溶液中，用水洗滌有機相，用硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。定量粗產率，HPLC含量96％，差向異構體比R/S＝89/11。
7.將300g(797mmol)16-羥基脫氫皮質醇懸浮在3.0l乙酸乙酯中，加入120ml(991mmol)環己醛，並在20分鐘內滴加150ml(1.75mol)70％濃度的高氯酸。攪拌1小時後，向溶液中加入250g碳酸鈉並用1.5l水攪拌。水相用乙酸乙酯萃取，收集的有機相用飽和氯化鈉溶液萃取。用硫酸鈉乾燥有機相後，在真空中緩慢濃縮，抽濾出得到的固體，用乙醚洗滌和乾燥。產率282g(75％)，差向異構體比R/S＝58/42。
8.將10.0g(26.6mmol)16-羥基脫氫皮質醇在冰浴的冷卻下懸浮到100ml二噁烷中，加入8.8ml(102.4mmol)70％濃度的高氯酸並在45分鐘內滴加3.7ml(30.5mmol)環己醛，將混合物在室溫下攪拌2小時，用碳酸鈉溶液中和並用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮(粗產物中的差向異構體比R/S＝49/51)。將殘餘物溶解在溫熱的乙醇中，通過加水並在冰浴中冷卻分餾結晶。第1餾分8.5g，差向異構體比R/S＝60/40。第2餾分2.5g，差向異構體比R/S＝27/73。總產率11g(88％)。
9.將0.5g(1.3mmol)16-羥基脫氫皮質醇在室溫下懸浮在20ml異丙醚中，加入190μl(1.56mmol)環己醛和440μl(5.1mmol)70％濃度的高氯酸。45分鐘後，將反應混合物與乙酸乙酯混合併用碳酸氫鈉溶液和水萃取。用硫酸鎂乾燥有機相併在真空中濃縮。定量粗產物HPLC含量95％，差向異構體比R/S＝57/43。
10.將2.0g(5.2mmol)16-羥基脫氫皮質醇在室溫下懸浮在20ml硝基甲烷中，加入1.4ml(21.5mmol)甲磺酸和0.78ml(6.4mmol)環己醛。將溶液在40℃下攪拌3小時，冷卻後用二氯甲烷稀釋。反應混合物用碳酸氫鈉溶液和水萃取，用硫酸鈉乾燥有機相併在真空中濃縮。如實施例4對殘餘物進行色譜處理。產率1.7g(68％)，差向異構體比R/S＝85/15。
11.將5.0g(13.2mmol)16-羥基脫氫皮質醇懸浮在50ml二氯甲烷中，在冰浴的冷卻下加入3.45ml(53.1mmol)甲磺酸並在10分鐘內滴加1.95ml(16.1mmol)環己醛。將混合物放至室溫，然後在40℃下攪拌3小時，溶液用水萃取，用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。定量粗產物，HPLC含量96％，差向異構體比R/S＝85/15。
12.將10.0g(26.6mmol)16-羥基脫氫皮質醇在冰浴的冷卻下懸浮在60ml 70％濃度的高氯酸中，在10分鐘內加入3.7ml(30.5mmol)環己醛。在冰的冷卻下攪拌30分鐘後，將混合物加到冰冷卻的碳酸氫鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取。用碳酸氫鈉溶液和水洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮(粗產物中的差向異構體比R/S＝93/7)。如實施例8提純殘餘物。第1餾分2.1g，差向異構體比R/S＝94.5/5.5。第2餾分6.56g，差向異構體比R/S＝96/4。第3餾分1.29g，差向異構體比R/S＝91.5/8.5。總產率9.95g(79.5％)。
在50％或35％濃度的高氯酸中，在原料的相應的反應下，粗產物中得到的差向異構體比R/S＝95/5或81/19。
13.將5.0g(13.3mmol)16-羥基脫氫皮質醇在冰浴的冷卻下懸浮到80ml二噁烷中，加入25ml 85％濃度的在乙醚中的四氟硼酸並在10分鐘內加1.95ml(16.1mmol)環己醛，將混合物在室溫下攪拌1小時，然後倒入碳酸氫鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取。有機相用水萃取，用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。如實施例4對殘餘物進行色譜處理。產率4.0g(64％)，差向異構體比R/S＝47/53。
14.將100mg(0.27mmol)16-羥基脫氫皮質醇懸浮在5ml硝基甲烷中，加入50μl 85％濃度的乙醚中的四氟硼酸和35μl(0.29mmol)環己醛並在室溫下攪拌15小時。反應混合物中的差向異構體比R/S＝80/20，HPLC含量96％。通過在60℃下加熱反應溶液30分鐘可調節差向異構體比例。
15.將2.0g(5.3mmol)16-羥基脫氫皮質醇懸浮在40ml二噁烷中，在冰浴的冷卻下加入760μl(6.3mmol)環己醛並在20分鐘內滴加15ml 14.8％濃度的氯化氫氣體/二噁烷溶液。在0℃下攪拌2小時並在室溫下攪拌2小時後，將混合物加入到碳酸氫鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌，用硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。如實施例4對殘餘物進行色譜處理。產率620mg(25％)，差向異構體比R/S＝25/75。
16.將12.0g(25.5mmol)16α，17-環己基亞甲二氧基-11β，21-二羥基-孕-1，4-二烯-3，20-二酮(化合物I，差向異構體比R/S＝60/40)於0℃下溶解在240ml二氯甲烷中，加入8.7ml(101.1mmol)70％濃度的高氯酸並將混合物在40分鐘內攪拌加入到碳酸氫鈉溶液中。用二氯甲烷萃取水相，收集的有機相用水萃取並用硫酸鎂乾燥。在真空中濃縮溶劑後，定量回收化合物I，其差向異構體比R/S＝90/10(HPLC含量98％)。
17.通過HPLC可實現差向異構體的分離(基於任何差向異構體)，實例如下設備HP 1084B液相色譜儀，HP 79850BLC終端和UV檢測器；柱材料Hypersil C18，12μm，250×20mm；洗脫液水(59％)/乙醇(41％)，檢測波長242nm；試樣濃度220mg於600μlDMSO+3800μl乙醇中；使用體積200μl＝10mg差向異構體混合物；流速10ml/分鐘；爐溫40℃；得到的純度R-差向異構體99.6％，S-差向異構體99.4％。
工業應用本發明的化合物具有有用的藥用特性，使之成為工業可應用的。它們一般適合於治療通過甾族消炎可治療的病症。病症主要包括皮膚病以及呼吸道病，但也包括腸炎病以及過敏性鼻炎/結膜炎。
在皮膚表面，本發明的化合物適合於有關消炎、抗增殖、免疫抑制、止癢和血管收縮特性，用於治療(尤其是局部)各種起因的皮膚病。可提及的實例接觸性溼疹，特應性溼疹、皮脂溢溼疹、單泡性苔癬、牛皮癬(普通的)，曬斑、生殖部位的瘙癢、簇狀脫髮、肥大瘢痕和盤狀紅斑狼瘡。
在呼吸道中，本發明的化合物通過抑制炎性細胞的增殖、分化、遷移和活化以及前列腺素，自三烯和PAF的形成來抑制在呼吸道壁上發生的幾乎所有的炎性反應。結果本發明的化合物降低了支氣管的反應過度性，減少了粘液形成，改進了黏膜汗毛清除並增強(部分通過增加β-腎上腺素能受體的表達)了β-擬交感神經藥的作用。由於這些特性，本發明的化合物主要適合於(局部地以吸入形式提供)(長期)治療支氣管哮喘。
本發明化合物的特徵在於毒性低，主要具有局部活性，具有寬的治療範圍，長時間的作用並且沒有明顯的副作用。本發明化合物的活性使其可用於人類和獸醫學中。
因此，本發明還涉及治療由上述疾病之一感染的哺乳動物包括人的方法。該方法包括向感染了的哺乳動物投給治療活性和藥理學可忍受量的一種或多種本發明的化合物。
本發明進一步涉及使用本發明的化合物治療和/或預防所述疾病。
本發明同樣涉及使用本發明的化合物製備藥物，這種藥可用來治療和/或預防所述疾病。
此外，本發明涉及治療和/或預防所述疾病的藥物，該藥物包含一種或多種本發明的化合物。
對於治療皮膚病，尤其以適合於局部使用的藥物形式給藥本發明的化合物。對於製備藥物，最好將本發明的化合物(＝活性化合物)與合適的藥物助劑混合，並另外加工成合適的藥物製劑。合適的藥物製劑的實例是粉末，乳劑、懸浮液、噴霧劑、油、軟膏、脂肪軟膏、乳膏、糊、凝膠或溶液。
熟練的專業人員按其專業知識熟悉適合於所需藥物製劑的助劑。除了溶劑、凝膠成形劑、軟膏基和其它的有效化合物賦形劑外，可使用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑或滲透促進劑。
對於治療呼吸道疾病，本發明的化合物最好以吸入形式提供。對此，將後者直接作為粉末(最好以微粒化形式)給藥，或者通過包含它們的霧化溶液或懸浮液給藥。有關製備和給藥形式參見例如歐洲專利163965的實施方案。
本發明的藥物按已知的方法製備。按高活性糖皮質激素的普通量給藥有效化合物。於是用於治療皮膚病的局部應用形式(例如軟膏)包含如0.1～1％濃度的有效化合物。應用吸入形式的劑量一般為每天0.2～2mg。全身治療中的一般(保持)劑量約為每天10mg，在嚴重的哮喘發作的情況下以及尤其在氣喘連續狀態下也可使用明顯高的劑量(如靜脈注射250～500mg)。
藥理學在將棉丸植入鼠內(棉丸法)後，實驗步驟用於記錄待試驗化合物的對粒狀組織形成的局部和全身作用向每隻雄性Sprague-Dawley鼠(每種劑量8-16隻動物的情況下；每隻動物重180～230g)在異氟烷麻醉和無菌條件下在肩胛皮下植入的兩側給一個13.0±0.5mg的棉球(製造商Hartmann/Heidenheim公司；棉球大小2，第4865/2號)。在開始試驗前，將待試驗化合物的醇溶液(0.05ml/小丸；96％濃度的乙醇)在所有情況下滴入將要植入體左側的棉球中。在植入時，小丸是幹的，即物質已經沉積在棉纖維上。在體的右側植入未處理的小丸。
在7天內，由於異物刺激形成肉芽瘤。在第8天，將它們從死去的動物中即在連續組織膠囊的保護下小心地切除、乾燥(120℃ 15小時)並稱重。通過棉球重量減少的比例，獲得新形成的粒狀組織的量。
處理組與對照組(＝100％)相比平均肉芽瘤乾重的減少百分率作為活性化合物的抗增殖作用的量度。
記錄化合物對左側肉芽瘤的局部作用，和對右側的全身作用。
為了記錄全身皮質激素類作用，也確定胸腺和腎上腺的新鮮重量。表在對慢性炎模型局部給藥後本發明化合物的抗增殖作用(在皮下棉丸植入(所謂的棉丸試驗)後，通過對粒狀組織形成作用測定的)。化合物劑量粒狀組織形成的 n(動物數)1×抑制(每隻動物) ％ Pmg (有效數)局部的*Ia0.269 ＜0.0018Ib0.232 ＜0.0018* 滴入左側小丸
權利要求
1.式I化合物 其化學名為16α，17-(22R，S)-環己基亞甲二氧基-11β，21-二羥基孕-1，4-二烯-3，20-二酮。
2.式Ia化合物 其化學名為16α，17-(22R)-環己基亞甲二氧基-11β，21-二羥基孕-1，4-二烯-3，20-二酮。
3.式Ib化合物 其化學名為16α，17-(22S)-環己基亞甲二氧基-11β，21-二羥基孕-1，4-二烯-3，20-二酮。
4.根據權利要求1的式I化合物，其特徵在於式I是化合物Ia和Ib按任何所需的混合比的差向異構體混合物。
5.權利要求1的式I化合物的製備方法，其特徵在於將16-羥基脫氫皮質醇與環己醛反應。
6.包含權利要求1的式I化合物的藥物，式I化合物是權利要求2和3的化合物Ia和Ib按任何所需混合比的差向異構體混合物。
7.包含權利要求2的式Ia化合物的藥物。
8.包含權利要求3的式Ib化合物的藥物。
9.權利要求1或2或3的化合物用於治療和/或預防皮膚病、呼吸道病、腸炎病和過敏性鼻炎/結膜炎。
10.權利要求1或2或3的化合物用於製備治療和/或預防皮膚病、呼吸道病、腸炎病、和過敏性鼻炎/結膜炎的藥物。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物的差向異構體，它具有純的形式以及這種差向異構體按任何所需混合比例的混合物。
文檔編號A61P1/04GK1120339SQ94191673
公開日1996年4月10日 申請日期1994年3月31日 優先權日1993年4月2日
發明者B·古特勒, H·安施勒, D·弗洛克齊, R·裡德爾, S·波斯蒂厄斯, M·施特克, R·波默, K·切克 申請人:比克·古爾頓·勞姆貝爾格化學公司