多臂聚乙二醇衍生物、其中間體以及它們的製造方法
2023-10-07 18:42:34
多臂聚乙二醇衍生物、其中間體以及它們的製造方法
【專利摘要】提供了一種具有狹窄的分子量分布的多臂聚乙二醇衍生物。一種由式(1)表示的多臂聚乙二醇衍生物。(式中,L表示具有2個以上碳原子的、並且可以在鏈中具有醚鍵的直鏈或支鏈亞烷基、亞芳基或亞環烷基,或者表示選自所述亞烷基、亞芳基和亞環烷基的組合中基團;X表示具有5或7個碳原子的直鏈糖醇的脫羥基化殘基;m是鍵合到X的聚乙二醇鏈的數目,該數目為4或6;n是氧化乙烯基的平均加成摩爾數,該平均摩爾數為3至600的整數;Y表示單鍵或可以在鏈中或末端處具有酯鍵、氨酯鍵、醯胺鍵、醚鍵、碳酸酯鍵、仲氨基、脲鍵、硫醚鍵或硫酯鍵的亞烷基;並且Z表示化學反應性官能團)。
【專利說明】多臂聚乙二醇衍生物、其中間體以及它們的製造方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及具有狹窄的分子量分布的多臂聚乙二醇衍生物、其中間體以及它們的 製造方法。
【背景技術】
[0002] 藥物遞送系統(DDS)已在用於各種疾病的治療性應用中越來越多地用作藥劑的 理想的給藥形式。尤其是,對於通過用聚乙二醇對藥劑進行修飾以改善血液循環的開發,已 進行廣泛研究,並且將細胞因子例如幹擾素或GCSF用聚乙二醇進行修飾的藥劑,已投放市 場。迄今為止,在聚乙二醇衍生物中,在聚乙二醇末端處具有一個反應性官能團的衍生物類 型是常見的,但在近年中,在一個分子中引入多個官能團的多臂聚乙二醇已被使用。由於多 臂聚乙二醇具有多個與藥物的反應點,因此可以提到的一個優點是可以提高每單位重量的 藥物劑量。然而,在聚乙二醇衍生物包含具有不同官能團數目的聚乙二醇衍生物的情況下, 存在著其中被一分子聚乙二醇修飾的藥物的數目不同的聚乙二醇衍生物,因此產生了藥物 作為藥劑不均質的問題。
[0003] 此外,利用聚乙二醇的高水溶性和生物相容性,也已推進了合併有聚乙二醇和其 他分子的水溶脹性聚乙二醇水凝膠的開發。聚乙二醇水凝膠的各種應用,已在生物和醫 學領域例如粘合劑/止血劑、防粘連劑、用於藥物控釋的載體、再生醫學材料等中進行了研 究。此外,作為用於水凝膠用途的聚乙二醇,具有更多反應點的多臂型可用於與其他分子形 成交聯結構。尤其是在將水凝膠作為載體用於藥物控釋或再生醫學材料的情況下,為了嚴 格控制作為細胞的生長因子的藥物或蛋白質從凝膠的滲透和擴散速率,較窄的分子量分布 的品質是所期望的。
[0004] 作為多臂聚乙二醇的原材料,通常使用與所期望的官能團數目相對應的多元醇。 例如,對於三臂聚乙二醇來說,使用甘油等作為原材料來進行環氧乙烷的開環聚合,或者對 於四臂聚乙二醇來說使用季戊四醇等作為原材料。由於這些低分子量原材料幾乎不含雜 質,因此形成具有相對窄的分子量分布的高品質聚乙二醇是可能的。
[0005] 另一方面,對於六臂和八臂聚乙二醇來說,已知的是使用聚甘油例如四聚甘油或 六聚甘油作為低分子量原材料的六臂和八臂聚乙二醇。聚甘油通常是混合物,其含有具有 多種聚合度和/或異構體的產物。由於極性高而難以將所述混合物純化成單一組分,因此 當向其加成環氧乙烷時會形成具有寬的分子量分布的低品質多臂聚乙二醇。
[0006] 針對這樣的問題,已嘗試通過使用具有高純度的低分子量化合物作為原材料來加 成環氧乙烷,以解決這一問題。在專利文獻1中,已使用二季戊四醇和三季戊四醇作為原材 料合成了六臂和八臂聚乙二醇。此外,在專利文獻2中,已使用山梨糖醇作為原材料合成了 六臂聚乙二醇。
[0007] 現有技術文獻
[0008] 專利文獻
[0009] 專利文獻1 :歐洲專利No. 2360203
[0010] 專利文獻2 :美國專利No. 6858736
【發明內容】
[0011] 本發明待解決的問題
[0012] 然而,這些多季戊四醇和山梨糖醇以及上面提到的聚甘油都是具有極高極性的固 體,其具有非常多的羥基例如6至8個羥基。因此,在反應容器中的攪拌變得不充分,並且 因此在環氧乙烷加成時不能實現它們與催化劑和環氧乙烷的均勻分散,因此存在著不能發 生均相聚合併且形成具有寬的分子量分布的聚乙二醇的顧慮。
[0013] 如上所述,儘管具有許多分支的多臂聚乙二醇衍生物已在不限於DDS的新的生物 和醫學領域中變成重要材料,但所述衍生物尚未以極窄分子量分布的品質並通過可容易地 工業製造的方法來獲得。因此,期望這樣的多臂聚乙二醇衍生物的出現。
[0014] 本發明的目的是提供具有狹窄的分子量分布的多臂聚乙二醇衍生物、其製造方法 及其中間體。
[0015] 解決問題的手段
[0016] 作為為解決上述問題而進行的深入研究的結果,本發明人發現了具有新的骨架的 多臂聚乙二醇衍生物、其製造方法及其中間體,並由此完成了本發明。
[0017] 也就是說,本發明涉及下列方面。
[0018] [1] 一種多臂聚乙二醇衍生物,其由下式⑴表示:
[0019]
【權利要求】
1. 一種多臂聚乙二醇衍生物,其由下式(1)表示:
其中,L表示選自具有2個以上碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、亞芳基或亞環烷基及其組 合的基團,該基團可以在鏈中具有醚鍵;X表示具有5或7個碳原子的直鏈糖醇的脫羥基化 殘基;m是鍵合到X的聚乙二醇鏈的數目,並且表示4或6 ;n是氧化乙烯基的平均加成摩爾 數,並且η表示3至600的整數;Y表示單鍵或者可以在鏈中或末端處具有酯鍵、氨酯鍵、醯 胺鍵、醚鍵、碳酸酯鍵、仲氨基、脲鍵、硫醚鍵或硫酯鍵亞烷基;並且Z表示化學反應性官能 團。
2. 根據權利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物,其由下式(2)表示:
其中,L表示選自具有2個以上碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、亞芳基或亞環烷基及其組 合的基團,該基團可以在鏈中具有醚鍵;k表示1或2 ;η是氧化乙烯基的平均加成摩爾數, 並且η表示3至600的整數;Y表示單鍵或者可以在鏈中或末端處具有酯鍵、氨酯鍵、醯胺 鍵、醚鍵、碳酸酯鍵、仲氨基、脲鍵、硫醚鍵或硫酯鍵亞烷基;並且Z表示化學反應性官能團。
3. 根據權利要求2所述的多臂聚乙二醇衍生物,其由下式(3)表示:
其中,L表示選自具有2個以上碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、亞芳基或亞環烷基及其組 合的基團,該基團可以在鏈中具有醚鍵;η是氧化乙烯基的平均加成摩爾數,並且η表示3 至600的整數;Y表示單鍵或者可以在鏈中或末端處具有酯鍵、氨酯鍵、醯胺鍵、醚鍵、碳酸 醋鍵、仲氣基、脈鍵、硫釀鍵或硫醋鍵亞燒基;並且Z表不化學反應性官能團。
4. 根據權利要求1至3任一項所述的多臂聚乙二醇衍生物,其中,L是具有3至8個碳 原子的亞烷基。
5. 根據權利要求4所述的多臂聚乙二醇衍生物,其中,L是亞正丁基。
6. 根據權利要求1至5任一項所述的多臂聚乙二醇衍生物,其中,Z是選自下列式(a)、 式(b)、式(c)、式(d)、式(e)、式(f)、式(g)、式(h)、式(i)、式(j)、式(k)、式(I)、式(m)、 式(η)、式(〇)和式(P)的一個以上的基團:
其中,R表示可以含有氟原子的、具有1至10個碳原子的烴基。
7. 根據權利要求1至6任一項所述的多臂聚乙二醇衍生物,其中,在凝膠滲透層析中多 分散性Mw/Mn滿足Mw/Mn彡1. 05的關係。
8. 根據權利要求1至7任一項所述的多臂聚乙二醇衍生物,其中,所述鍵合到X的聚乙 二醇鏈的數目m為4。
9. 一種根據權利要求2所述的多臂聚乙二醇衍生物的中間體,其由下式(4)表示:
其中,L表示選自具有2個以上碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、亞芳基或亞環烷基及其組 合的基團,該基團可以在鏈中具有醚鍵;k表示1或2 ;n是氧化乙烯基的平均加成摩爾數, 並且η表示3至600的整數。
10. 根據權利要求9所述的中間體,其由下式(5)表示:
其中,L表示選自具有2個以上碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、亞芳基或亞環烷基及其組 合的基團,該基團可以在鏈中具有醚鍵;η是氧化乙烯基的平均加成摩爾數,並且η表示3 至600的整數。
11. 根據權利要求9或10所述的中間體,其中,在凝膠滲透層析中多分散性Mw/Mn滿足 Mw/Mn彡1. 05的關係。
12. -種用於製造根據權利要求9至11任一項所述的中間體的方法,該方法按順序包 括所有下面的步驟(A)、(B)和(C) : 步驟(A):通過醚化反應將兩分子的由式(6)表示的化合物連接到由式(7)表示的化 合物,以獲得由式(8)表示的化合物的步驟: 其中,k表示1或2 ;
A-L-A. . . (7) 其中,L表示選自具有2個以上碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、亞芳基或亞環烷基及其組 合的基團,該基團可以在鏈中具有醚鍵;並且A表示選自氯、溴和碘的滷素原子或碸系保護 基團;
其中,L表示選自具有2個以上碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、亞芳基或亞環烷基及其組 合的基團,該基團可以在鏈中具有醚鍵;並且k表示1或2 ; 步驟(B):通過由式(8)表示的化合物的酸水解獲得由式(9)表示的化合物的步驟:
其中,L表示選自具有2個以上碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、亞芳基或亞環烷基及其組 合的基團,該基團可以在鏈中具有醚鍵;並且k表示1或2 ; 步驟(C):在有機溶劑存在下,使用選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、金屬鈉、金屬鉀 和叔丁醇鉀的一種以上化合物作為催化劑,將氧化乙烯加成到由式(9)表示的化合物,以 獲得由式(4)表示的聚乙二醇衍生物的中間體的步驟:
其中,L表示選自具有2個以上碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、亞芳基或亞環烷基及其組 合的基團,該基團可以在鏈中具有醚鍵;k表示1或2 ;n是氧化乙烯基的平均加成摩爾數, 並且η表示3至600的整數。
【文檔編號】C08G65/329GK104245791SQ201380018542
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年3月28日 優先權日:2012年3月30日
【發明者】吉岡宏樹, 平居翠, 中津原均, 山本裕二 申請人:日油株式會社