可食性全息照相產品,具體藥劑及其產生方法與裝置的製作方法

2023-10-19 03:55:12

專利名稱：可食性全息照相產品,具體藥劑及其產生方法與裝置的製作方法
本申請是申請日為2000年8月3日，申請號為00811330.0，發明題目為「可食性全息照相產品，具體藥劑及其產生方法與裝置」的分案申請。
發明範圍本發明涉及固體劑型，其帶有能夠輸送信息的高解析度衍射浮凸，比如全息影像的重建，及其製造方法與裝置。
背景技術：
使用雷射照射的微細衍射圖樣以產生全息影像是公知的。白光「全息圖」也是公知的。Benton白光「全息圖」的一種常見實例，為在信用卡及其類似物上產生影像，以防止擅改卡片上所帶有的信息，及提高其視覺美觀性。已知的影像包括彩虹狀彩色圖樣，照片，及照片或照片中一部分的顏色或位置隨著視角改變而變化。
雖然亦已知在大致平坦的塑膠材料薄片，比如信用卡的區段上，使用熱金屬模壓形成適當浮凸，但在可食性產品上產生高分辯率衍射浮凸，則出現特殊問題。在可食性產品上，適於接受與保持衍射浮凸的材料，不僅必須能夠接受微細圖樣，例如每毫米1,000至5,000個線條，及能夠保持所述微細圖樣(穩定的)，而且其亦必須是安全且可口的食品。保持性需要抵抗例行處理期間的機械降解，以及水(尤其是空氣帶來的溼度)與熱的不利作用。可攝取物質亦應為可消化的，這典型上意謂其應為水溶性(已知藥物傳輸系統系依賴胃酸以溶解塗敷，或其具有實質上不消化而具有小孔洞的塗敷，藥物活性物質系經過所述小孔洞釋出)。
頒予Begleiter的美國專利4,668,523，揭示塗敷高分辯率衍射光柵至食品，以產生可食性全息圖的第一種系統。
雖然在模具中經由脫水作用所製成的此種衍射浮凸，已證實能夠對糖果及其他食品提供顏色及其他視覺效果，但其迄今尚未於商業上使用在劑型上，比如藥劑。事實上，帶有小的全息照相劑型的商業化生產，會引進一些列舉於下文的問題，其在使用已知用以產生全息照相食品(比如棒糖)的一般方法上並未被遭遇到。
藥用產品典型上系以多種形式銷售與使用，各提供已知單位劑量的藥物活性成份。典型形式包括一般壓縮粉末片劑與塗層片劑。此術語亦包括硬殼膠囊與軟凝膠膠囊。對本申請案的目的而言，這些及其他單位劑量傳輸形式被稱為「劑型」。這些劑型典型上包括一個核芯，其依次包含藥物活性成份及可藥用惰性載體。在許多情況中，此劑型亦包括外層，其包封核芯、保護、容納(例如，包含粒狀、粉狀或粘稠核芯物質的膠囊)和/或提供載體，以帶有有助於使用此劑型的物質，例如在阿斯匹靈片劑上的「緩衝」塗層。
在製藥領域中，重要的是可信賴地確認與區別產品間的不同。消費者必須確定他/她正在服用何種藥劑。製造者有興趣的是建立品牌身分及擴大品牌忠誠度。亦感興趣的是能夠制止仿冒品，及隱密地區別劑型，例如使用於雙盲試驗上。
藥用與食品產品已被限制使用某些FDA及其他國際上許可的以化學方式藉由染料和沉澱色素所產生的顏色。許多國家有不同規定，管制使用這些化學品，導致跨國醫藥公司很難建立統一的產品身分。再者，一般期望有能力產生較多種顏色，超過具有管理條例準許的數種顏色——尤其是藉由逐漸改變波長的多種顏色並列所產生的「彩虹狀」效果。
監控儲存條件在保存產品完整性上是很重要的。
「食用品全息照相術全息照相技術於食品加工上的應用」，SPIE，第1461卷，「實用全息照相術V」(1991)第102-109頁，討論使用衝模，以壓縮粉末成為片劑，同時在粉末變成固體核芯時，於壓片機中使用金屬模板，以印上微浮凸。快速衝模磨耗及自孔模移除經壓縮核芯的困難，即為限制此項技術問題的一部份。
更普遍的是，關於在藥劑上以全息照相方式輸送信息的市售系統，必須滿足多種要求條件，超過上文討論的關於食品的條件。一項主要差異是所述藥劑劑型是「非沉積的」，意即其並非與堅硬糖果一樣，以欲被形成的液體倒入模具中。而且，當與目前市售可食性產品(比如棒糖)比較時，藥劑劑型很小，且其可具有非平面狀外部表面，一般期望於此處帶有全息衍射圖樣。此外，其中形成微浮凸的物質，不能夠不利地與藥劑活性成份交互作用，而降低其功效，且當被攝食時，不應在其他方面令人不愉快，例如過敏原。於劑型上產生影像的微浮凸，在製造、包裝、運輸期間，及在可接受的儲存條件下，意即，在不會不利地影響劑型的功效或所需要的產品壽命條件下，亦必須可信賴地耐久且穩定。所述微浮凸應具有長存放期，其對於由於外加機械應力所致微米尺度的形狀上改變，及由於溫度變化或水份吸收所致的降解，需要高抵抗性。此種微浮凸被稱為「穩定」。若以薄層塗敷於核芯上，則含有浮凸的層不應脫層或「起泡」。當在塗敷或加工處理所述層時使用熱，則特別關切的是起泡作用。
藥劑上使用的適當微浮凸，應與現代劑型製造設備及技術可相容，且在其施行上為經濟的。微浮凸亦必須不會不利於藥用的功效。作為施行微浮凸過程的一部份使用的任何熱，不應使藥劑活性成份的功效減退。雖然全息圖良好地在平坦表面上轉印與重建，但具有平坦面的塗層片劑，在塗敷過程期間，易於互相粘附或「對粘」。在塗敷的產品上產生衍射微浮凸，應抵抗對粘作用，以保持可接受的生產率。適當微浮凸亦應使用不需要新管理條例準許的物質形成。
一般亦期望知道可攝食產品在其已被製造與儲存後，是否可能仍保持其功效。換言之，具有任何所予劑型的環境歷程的易於看出的指示劑，是有用的。例如，此種指示劑可用於顯示一劑型是否曾被曝露於高溫，例如超過100°F，及高溼度，例如超過80％相對溼度(RH)，在儲存期間或在銷售或使用期間歷經任何長期時間。這個問題總是通過經由在產品容器上列印失效期來解決。但是，若有一些在產品本身上有功效的目視指標將更好。
因此，本發明的一項主要目的是提供可食性產品，包括呈任何極多種形狀與結構的劑型，其具有穩定微浮凸，其穩定性可加以控制，且具有輸送信息，比如目視全息影像與效果。
另一項主要目的是提供用以生產此種產品的特定、容許材料、方法及裝置，其成本有效的，並可與現代高速生產設備與技術，比如片劑塗敷裝置相容。
本發明的另一項目的是對於範圍廣大的、有眾多形式的可食性產品，提供一種引進全息照相品牌識別的系統。
另一項目的為在各劑型上，以全息圖形式，提供目視質量指標，若所述劑型曾被曝露於溫度或溼度的嚴重不利條件下，則所述全息圖會明顯地改變。
進一步目的是提供一種控制與檢出仿冒劑型的系統。
另一項目的是提供具有適用於雙盲研究的隱密鑑定劑的劑型。
另一項目的是提供有前述優點，而無需劑型的新管理條例許可。
又另一項目的是對食品產品及對藥劑提供顏色及視覺影像與效果，(1)未使用FDA管制的顏色、染料、油墨或金屬，或(2)使用FDA許可以外的顏色，或(3)使用FDA許可的著色劑，僅作為對比色，以使得全息效果與影像更易於看見。
發明摘述概括言之，本發明提供的藥劑劑型及其他可食性產品其帶有微浮凸，且特別是高分辯率衍射浮凸。此衍射浮凸是被熱成型在一層適當物質中，且一旦形成後，很穩定。本發明進一步提供可借其施加此種衍射浮凸的物質、裝置及方法。利用本發明，可將能夠衍射光線的微浮凸直接施加至產品，比如劑型。
本發明允許監控儲存條件，以保存產品完整性。作為劑型結構部分的可食性衍射光柵，具有使得對於因熱與水份引起的、可改變光柵的深度與間距，且因此改變其與光線交互作用的方式的顯微變化用肉眼可看出。因此，整體塗層的改變，比如膨脹，即使是小如光線的波長，仍可被肉眼，經由顏色重建角度與衍射效率上的變化而檢出。
本發明系提供可食性顏色的經濟製法，而無需對產品添加不可接受的物質，比如某些染料、油墨、鋁沉澱色素，金屬，比如金或銀，或礦物質，比如雲母。
在此方面的一項實施方案中，本發明提供一種劑型，其包含核芯，其包含藥物活性質與可藥用載體；
可熱成型的固體外層，覆蓋於所述核芯上，及在所述層中存在微浮凸。
保持微浮凸呈一種形式的材料層，是經盤塗敷於所述核芯上，且完全包封所述核芯。在另一種形式中，此層部分覆蓋所述核芯。可將其印刷或層合於所述核芯上，還有另一種形式中，所述層本身可含有藥物活性物質，且構成整個劑型。
此層是由可熱成型材料的水溶液形成，所述材料選自包括經改性的纖維素、變性食品澱粉、明膠、蠟類、植物膠質及其組合物。優選材料包括經改性纖維素，意即羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)及其混合物。
所述物質還優選包含增塑劑與著色劑。調整增塑劑及/或可熱成型材料的選擇及其相對比例，以控制微浮凸長時間對溼度的反應。具有不同熔點的混合於此層的油類與蠟類，可提供微浮凸長時間對溫度反應的控制。由微浮凸所產生視覺影像或效果的顏色衰退或變化(由於重建角度的改變)，提供劑型的環境歷程及其完整性的目視指標。適當的蠟類包括石蠟(低熔點)與巴西棕櫚蠟(camuba)(高熔點)。適當的易溼性增塑劑包括糖類，如右旋糖(高度易溼性)，及丙二醇。
當此劑型由盤塗敷製成時，核芯經設計以抵抗對粘作用，其方式是降低此劑型最外層表面處平坦面積的量，及以凸方式彎曲所述最外層表面，特別是片劑的表面。平坦面積降低包括在片劑的各表面中形成凹陷，具有用以接受與保持微浮凸的大致平坦的底部。
概括言之，一種在根據本發明的劑型上製造微浮凸的方法，其包括的步驟為a.以一層可熱成型物質塗敷核芯，所述物質可接受與保持全息衍射圖樣；b.提供具有全息衍射圖樣的板，所述圖樣形成於其第一個表面的至少一部份；c.輸送所述塗敷的核芯，至第一個板面的相反位置；d.在它們呈所述相對關係其間或之前加熱所述板與塗敷層至少其一；e.將第一個板面壓入塗敷層中，以在塗敷層中複製全息衍射圖樣；f.冷卻如此複製的塗敷層；及g.使第一個板面自塗敷層脫模。
概括言之，在核芯上連續(非分批)製造微浮凸的裝置，所述核芯可含有藥物活性物質，並以熱可成型薄層塗敷，所述裝置包含輸送機，其在第一個方向上攜帶經塗敷的核芯，層板，在其面向輸送機上的塗敷核芯的一個表面上含有全息衍射圖樣，此層板可沿著與運送一致的第一個方向上移動，且其中一個板面與塗敷核芯有間隔，加熱器，用以迅速提升層板和薄塗敷兩者之一的溫度到塗層可形成的程度，於加熱後，用以將一個板面壓入塗敷中，以在塗敷中複製衍射圖樣的裝置，冷卻器，用於迅速降低塗敷溫度，以使塗敷中的衍射圖樣穩定化，及使一個板面與塗敷分離的裝置。
這些及其他特徵與目的，將容易地由下文優選實施方案的詳述中明了，其應依照伴隨的圖形閱讀。
附圖簡述

圖1為根據本發明的一種塗敷彎面片劑的端部正視圖；圖2為根據本發明的一種替代塗敷彎面片劑的頂部平面圖，在一個表面上具有印字；圖2A為圖2中所示片劑的端部正視圖；圖2B為圖2與2A中所示片劑的側視圖；圖2C為沿著圖2線條2C-2C所取得印字的垂直截面的詳細視圖；圖3為相應於圖2根據本發明替代實施方案的頂部平面圖，具有平坦表面與傾斜邊緣；圖3A為圖3塗層片劑的端部正視圖3B為圖3中所示片劑的側面正視圖；圖3C為沿著圖3線條3C-3C所取得印字的垂直截面的詳細視圖；圖4為相應於圖3根據本發明另一種塗層片劑的頂部平面圖，具有平坦中央表面與圓化邊緣；圖4A為圖4中所示片劑的端部正視圖；圖4B為圖4中所示片劑的側視圖；圖4C為沿著圖4C線條4C-4C所取得的垂直截面的詳細視圖；圖5為根據本發明的一種平坦表面塗層片劑的頂部平面圖，具有中央凹陷與圓化邊緣；圖5A為圖5中所示片劑的端部正視圖；圖5B為圖5中所示片劑的側視圖；圖5C為沿著圖5線條5C-5C所取得的垂直截面的詳細視圖；圖6為根據本發明的一種平坦表面塗層片劑的替代實施方案的頂部平面圖，具有雙重凹陷；圖6A為圖6中所示片劑的端部正視圖；圖6B為圖6中所示片劑的側視圖；圖6C為沿著圖6線條6C-6C所得垂直截面的視圖；圖7為根據本發明片劑的側視圖，具有一層截面，所述層含有微浮凸圖樣且粘附至片劑核芯；圖8為根據本發明膠囊的透視圖，具有裂開的部分，以顯示被含於其中的鬆散或粘稠核芯物質，且其中膠囊本身具有形成於其中的微浮凸圖樣；圖9為根據本發明軟凝膠囊的透視圖，具有裂開部分，以顯示被含於其中的粘稠核芯物質，且其中膠囊本身具有形成於其中的微浮凸圖樣；圖10為根據本發明全息照相劑型的側視圖，其中帶有微浮凸圖樣的層本身包含有藥物活性成份；圖11為多種劑型包裝的透視圖；圖12A-H各以頂部平面圖與側面正視圖顯示另一種排列，只有圖12C僅為平面圖，根據本發明這些是用以控制塗層片劑的對粘作用；
圖13為根據本發明皮帶型裝置的簡化透視圖，具有移動轉印板，用以製造同樣根據本發明的全息照相藥劑；圖14為圖13中所示裝置的側面正視圖；圖15為圖13與14中所示移動轉印板熱成型組件的詳細透視圖；圖16為根據本發明皮帶型雙移動印板裝置的簡化透視圖，用以製造同樣根據本發明的全息照相藥劑。
圖17為圖16中所示裝置的側面正視圖；圖18為根據本發明皮帶型雙移動轉印板裝置的另一種實施方案的簡化透視圖，用以製造全息照相藥劑；圖19為圖18中所示裝置的側面正視圖；圖20為根據本發明條板鏈段輸送帶的頂部平面圖；圖20A為沿著圖20的線條20A-20A所取的截面的視圖；圖21為線性機架與轉印板裝置的簡化透視圖，用以製造根據本發明的全息照相藥劑；圖22為圖21中所示機架與轉印板單元的詳細透視圖；圖23為使用根據圖20與21的構造與操作方法的裝置的頂部平面圖；圖24A與24B為分別沿著圖23中所示裝置的線條24A-24A與24B-24B所取得的側面正視圖；圖25為根據本發明旋轉裝置另一種實施方案的透視圖，在圖22中所示類型的機架與轉印板單元上操作；圖26為根據本發明的一種另一種旋轉機架與轉印板型裝置的透視圖；圖27為圖26中所示裝置的側面正視圖；圖28為圖26與27中所示複製組件的詳細視圖；圖29為根據本發明旋轉衝模裝置的透視圖；圖30為數種圖29中所示衝模的詳細透視圖，具有樞軸旋轉中央翼片，可操作以排出片劑；圖31為說明根據本發明高度統一化方法的流程圖，用以在固體塗敷劑型上熱成型微浮凸圖樣；
圖32為根據本發明裝置的透視示意圖，用以在劑型的外部塗敷上直接雷射壓印衍射浮凸圖樣；及圖33為根據本發明的一種另一種裝置的透視圖，其以高速印刷機的式樣操作。
優選實施方案的詳述雖然本發明可用以在多種可攝食劑型(包括糖食)上產生浮凸，但其主要是針對在藥用產品上的用途加以描述。
本文中使用的「微浮凸」，意思是凹槽與背脊或其類似物的規則圖樣，是在曝露於適當輻射能時，用以顯示光學信息或視覺效果。「衍射浮凸」或「光柵」及「微浮凸」包括(1)經由雷射幹涉所產生的凹槽與背脊的圖樣，使用刻線引擎，及使用其他已知技術，其可通過模具或輻射能，接著轉移到劑型，及(2)當適當照射時，通過這些凹槽與背脊的圖樣產生視覺信息、影像及效果。真實全息圖會記錄由雷射(相干)光源的輸出束分裂所產生的幹擾圖樣，而影像或效果是其雷射重建。本文中使用的「全息圖」與「全息照相」，意欲包括使用無論是雷射或白色非相干光線，在劑型上產生光學信息、影像及效果，以及其重建。
在一項優選實施方案中，衍射浮凸為高分辯率衍射浮凸。「高分辯率」係指能夠衍射可見光，且每毫米具有至少400個，且典型上為1,000至5,000個線條(光柵的1/2至1微米相位移)的衍射浮凸。衍射浮凸的尺寸是與和其交互作用的光波長成正比。被微浮凸所記錄與輸送的信息，可以是顏色、深度、影像、光學數據和/或動力學效果。
圖1-12顯示各種單位劑型10，用於經由口服攝食以傳輸藥劑。「藥物活性物質」是指處方藥劑，以及其他經口給予的攝食產品，比如在商店銷售的藥劑。因此，此術語是以其習慣的意義使用，意思是指用於治療病或症狀的藥物活性化合物或化合物的混合物。此術語亦可指呈固體劑型的營養與飲食補充物。用於本發明的劑型，包括所有目前已知的形式，比如壓縮粉末片劑、塗層片劑(小藥囊)、硬與軟明膠膠囊，以及新形式，比如注射成型澱粉片劑，及薄層「切片」，如圖10中所示。為了本發明的目的，可在其範圍內使用的劑型10，有時被簡易地綜稱為「劑型」。應明了的是，此劑型核芯可使用或未使用藥物活性化合物產生(比如在安慰劑、雙盲試驗及糖食中)。「藥用劑型」是指包含藥物活性成份的劑型。這些形式包含在本發明的範圍內，並可按照所公開的方法與裝置製成。在藥物活性片劑、硬或軟明膠膠囊及注射成型澱粉片劑形式中，典型上是將藥物活性成份(一或多種)與不會和所述活性成份反應的載體(包括賦形劑)混合。核芯可含有與製造前文所提及類型的固體劑型，以及本領域已知的其他事項有關聯的常規藥用賦形劑。因此，根據正確配方，此種賦形劑可包括一或多種粘合劑、矯味劑、緩衝劑、稀釋劑、著色劑、潤滑劑、增甜劑、增稠劑及助流劑。有些賦形劑可充當多種功能，例如同時作為粘合劑與崩解劑。載體與賦形劑在本領域中有眾多文獻。參閱，例如Remington氏藥用科學，第十八版，Mack出版公司，1990，本文引用其供參考。
本發明產生帶有衍射浮凸的劑型，所述浮凸可輸送信息，在正常(例如日光和/或白熾燈)和/或特殊(例如雷射)照明下，對人類眼睛為可見和/或隱密的。在至少此優選形式中，此浮凸經由可與現行高產量、高速劑型製造裝置與方法相容的方式，以熱成型形成。
本發明的一方面是利用一種物質的外層12，所述物質可接受高分辯率衍射浮凸16，且在製造、處理、儲存及使用的預期條件下，歷經產品的預定使用壽命仍可信賴地保持浮凸圖樣。特別是，已發現某些物質可(1)被製成環繞核芯的固體外層或塗層，(2)接著加熱以軟化(包括液化)所述層，(3)經模製以形成高分辯率衍射浮凸，然後(4)冷卻以保持浮凸圖樣，當(5)移除或脫模時呈固體形式。這些物質的一般特徵，是其具有可控制的水穩定性，為可熱成型，且能夠通過已知盤塗敷、印刷或層合技術，被塗覆至劑型。此種物質亦可有利地產生對於裂化、皺縮及/或結晶具抵抗性的塗層，可在低於將會不利地影響核芯的溫度下使其流動或粘結，可保持具有在光波長尺度下的相位移的光柵，為可口的，不會干擾核芯內容物的釋出，及在儲存時具有可控制的熱與水穩定性，以精確地控制褪色或著色。這種褪色或著色所表現的此種可控制變化，提供此劑型的環境歷程及其品質的方便可見的指標。
應明白所指的可熱成型「層」10，包含多個彼此鄰近地塗敷及/或沉積的可熱成型層，例如經著色以提供背景的可熱成型底塗敷，被用以接受微浮凸的透明可熱成型層覆蓋。
更詳細說，在某種程度上，雖然具有不同穩定度、可充作可熱成型外部塗層以接受與保持衍射浮凸的食品級物質，包括食品級糖類(意即葡萄糖、果糖、蔗糖、右旋糖、麥芽糖及其混合物)；蛋白質及/或多肽，比如白蛋白、酪蛋白、纖維蛋白及膠原，以及明膠，特別是Bloom強度150至250的明膠；脂質，比如油類、甘油三酯及酯肪；可控制熔點的蠟類，比如石蠟、巴西棕櫚蠟及蜂蠟；以及各種多醣，意即碳水化合物，比如纖維素與澱粉、複合凝膠、改質纖維素及水膠體。經適當改質的纖維素，目前優選者，包括羥丙基纖維素(HPC)與羥丙甲基纖維素(HPMC)。
對本發明的劑型10而言，含有衍射浮凸的層12優選以兩個塗敷形成，(1)經改質纖維素HPC及/或HPMC、增塑劑及對比著色劑水溶液的著色塗敷或薄層，以使得全息圖更易於目視，(2)第二個HPMC透明塗敷，置於所述著色塗敷上方並覆蓋它。若未使用著色劑，則無論是在核芯或可熱成型層12中，在層12中帶有的微浮凸可能不易看見。其可充當高級紙中水印性質的功能。此種在核芯與透明層12中未使用著色劑的全息圖，可用作控制仿冒品，及提供隱密信息的優點。
對本發明的全息照相藥劑10而言，粘連劑，比如水系紫膠，及膠質澱粉，比如阿拉伯膠，用於一些配方中，特別是期望使層12粘附至核芯14，或使層12的標記粘附至核芯或至劑型的外部塗層的情況中。
下表1為材料的實例，其已被混合於水溶液中，且試圖作為藥用劑型10用的含高分辯率浮凸層
表1
上文HPMC等級(例如「P5/6」)，其製造者為Dow化學公司。「Spectraspray」為Warner-Jenkines公司的液體著色劑的商標說明。「Marcoat」為Emerson公司的紫膠水溶液的商標說明。「DE40」是指「40％的右旋糖等效性」。
實施例編號11與13使用兩種完整塗敷；兩者均可使用常用旋轉鼓輪「淺盤」塗敷機，塗敷於片劑上，底塗層優選帶有著色劑；外塗敷為透明且閃亮，以及在保持與維護微浮凸圖樣上高度穩定。強化劑，比如紫膠、低轉化葡萄糖糖漿及其他此種高分子量、高度交聯材料，均可添加，以使所述層韌化，以在從熱成型模脫離期間，及後來在處理、儲存及使用時保持圖樣。一般而言，長鏈、高分子量，高度交聯物質，會增加帶有微浮凸的層12的強度與穩定性。表面活性劑會降低層12的表面張力；其會控制「卷邊作用」。
著色劑會對劑型及經由微浮凸所產生的全息影像或效果，產生所要的背景或對比色。著色劑可造成所述浮凸更易於觀察到。
由於層12是被攝食且經口取得，故層12亦可包含增甜劑，以幫助吸吮及/或吞服此劑型或食品產品。
實施1此實施例說明使用標準材料及塗敷設備，實施優選實施方案。
使用標準側面排氣旋轉盤塗敷機(可以註冊商標ACCELACOTA得自Thomas工程公司(Chicago，III))塗敷第一(著色)層的第一種溶液，是通過混合下列成份而製成成份量，重量％含有10重量％HPMC的水溶液 78％甘油三醋酸酯(增塑劑) 1.6％黑色FD C著色劑，FD C藍色2 6.4％沉澱色素，紅色40沉澱色素，FD C黃色6沉澱色素水14％最後塗敷溶液含有大約12重量％固體。
將圖3中所示及進一步描述於下文中的類型的2公斤壓縮粉末片劑核芯(弧狀菱形，0.4020英寸寬×0.5540英寸長，及在其中央為約0.243英寸厚)，在前文所提及而具有15英寸旋轉盤且於表1中所示的操作條件下操作的ACCELACOTA旋轉盤冷卻機中塗敷，其中在表中所指定的條件，是本領域所公知的。
表1
在實例1與2中，「重量/亳升」為在盤塗敷過程期間，在被塗敷的劑型中所蓄積的重量增加，「毫升」是假定一毫升水重量為一克的大約重量的重量值(以克表示)。入口與出口溫度C是往返塗敷機的空氣入口與出口溫度以攝氏度數表示。「CFM」為經過塗敷機的空氣流量，立方尺/分鐘，而「大氣空氣PSI」為在塗敷機中的空氣壓力，以每平方英寸的磅數表示。「RPM」為每分鐘的轉數，此為塗敷機的鼓輪旋轉的速度。「噴霧量，克/分鐘」為欲被塗敷物質的水溶液，被噴霧至塗敷機的鼓輪中的速率，以每分鐘的克數表示。「時間，分鐘」為盤塗敷用於所述塗敷操作期間所經過的時間。
在塗敷第一個塗敷後，自含有下列成份的溶液塗敷第二個(透明)層，此塗敷在表2中所示的盤塗盤機操作條件下塗敷成份量，重量％含有10重量％HPMC的水溶液 45％甘油三醋酸酯 0.5％
水 54.5％最後的塗敷溶液含有約5重量％固體。
表2
著色層的最後重量為3％，以最後片劑的重量為基準(意即，以兩層塗敷的核芯)。透明層的最後重量增加為0.25％，以最後片劑的重量為基準。
使用裝置69與轉印板76，如圖21-24中所顯示與描述，在本專利說明書中所予的優選值下，將微浮凸熱轉印到片劑，此熱成型微浮凸系在約10公斤/片的壓力，及在約125的溫度下施加約2秒。
將此塗層片劑在85°F與65％相對溼度(RH)下儲存3周。於三周後，片劑仍保留80-90％衍射效率。將這種片劑在類似溫度下，但於80％RH下儲存，達到此微浮凸開始褪色的點，意即對於其產生的效果，在影像中變化的點，變成可見及/或可測得。
實例2按實施例1中所述，第一個著色層經由盤塗敷含有下列成份的溶液，在實例1中所述類型的片劑上形成成份量，重量％含有10重量％HPMC的水溶液 68％甘油三醋酸酯(增塑劑) 0.5％FDA著色劑，(藍色2號鋁沉澱色素)5％乳糖 1％二氧化鈦 0.6％水24.9％最後塗敷溶液含有大約12重量％固體。
將圖1中所示類型且進一步描述於下文類型的2.2公斤壓縮片劑(弧狀菱形，0.4020英寸寬×0.5540英寸長，及在其最高點大約0.198英寸厚)，在與實例1中所述相同的15英寸盤塗敷機中塗敷，如表3中所示進行操作。
表3
在塗敷第一個塗敷後，自含有下列成份的溶液塗敷第二(透明)層，此塗層在表4中所示的盤塗敷機操作條件下塗敷成份量，重量％HPMC水溶液(10％溶液)42％甘油三醋酸酯0.5％水 57.5％表4
第一層的最後重量增加(以重量％表示)為約2％，以最後片劑的重量為基準。透明層的最後重量增加為1.25％，以最後片劑的重量為基準。
使用圖21-24中所描述的裝置69與轉印板76，在本專利說明書中所予的優選值下，將微浮凸熱轉印至片劑，此熱成型微浮凸按實例1中所述施加。
將這些塗層片劑在55°F及50％相對溼度下儲存3周。於三周後，片劑仍保留80-90％衍射效率。在超過100°F下儲存的片劑會褪色。
在上述優選實例中，外部塗敷12由兩個完整塗敷組成，兩者使用用於片劑的常用旋轉鼓輪「淺盤」塗敷機塗敷。在第一個塗敷中的著色劑，會對劑型產生所要的背景顏色，並對由微浮凸所產生的全息影像或效果提供對比。也可在壓縮之前，對核芯增加顏色。通常在第一塗層中使用的鋁沉澱色素與二氧化鈦的粒徑—若非足夠微細—會因粘附至模具而幹擾轉印過程。這會造成斑點，無效的圖樣。因此，優選情況是，只有底塗敷或核芯帶有著色劑；外塗敷為透明，且其更穩定。
已發現外塗敷中的增塑劑，特別有助於控制裂化。一般而言，增塑劑系對層12提供柔性。增塑劑亦在整個時間內提供一種控制層12對空氣帶來的水分(溼度)回應的方式。增塑劑，比如丙二醇，及增甜劑，比如乳糖，會增加水份對於層12及其所帶有的衍射浮凸的作用。經由改變此種易溼性材料的量與類型，可容易地改變塗敷的易溼性質，使其更可能在潮溼氣候中膨脹。如上述，塗敷在光波長尺度下的整體易溼膨脹作用，將足夠地改變浮凸圖樣，通過衍射浮凸所產生效果上的變化，使變得可見。控制層12對溼度的回應，亦可決定可熱成型物質的選擇與比例。一些易溼性的適當的其他增塑劑，包括聚乙二醇。已發現不會成為易溼性的增塑劑，包括多羥醇、甘油及甘油三醋酸酯。
HPC比HPMC更具易溼性，且此兩者可以各種比例混合，而以相應方式，改變光柵結構回應溼度的穩定性。
油類與蠟可以類似方式使用，但顯示熱而非水份對於層12及其所帶有微浮凸的作用。一些適當的蠟類包括低熔點石蠟與高熔點巴西棕櫚蠟的混合物，其可在盤塗敷過程期間添加，以影響衍射光柵的熔點。本領域技術人員可容易地調整此混合物，由此控制全息照相浮凸長時間回應溫度的褪色。
若層12未被塗敷於核芯或容器(例如膠囊)上，可將其分別製成印刷區段或製成層合區段。即使沒有分離的粘連層，在形成層12的溶液中的物質，也可用以增強此層粘連至核芯或至膠囊或至核芯上的另一個塗敷的能力。當加熱時，HPMC將流入並粘連至HPMC。對HPC也是一樣。層12在作為片劑的完全包封塗敷使用時，其佔劑型總重量的約0.25％至7.5％的範圍內。
上文確認的配方，可(1)被製成固體外層或環繞核芯的塗敷，(2)接著加熱以軟化(包括液化)所述層，(3)經模製以形成高分辯率衍射浮凸，然後(4)冷卻以保持浮凸圖樣，以在(5)移除或脫模時呈固體形式。這些物質的一般特徵，是可在低於將影響核芯的溫度下造成其流動或粘結，可保持光柵具有在波長尺度下的相位移，為可口的，不會干擾核芯內容物的釋出，及在儲存時具有可控制的熱與水穩定性。
當曝露於正常情況下在運輸、儲存及全世界範圍的使用時所遭遇的溫度與溼度變異時，這些物質亦能夠保持微細圖樣，例如在凸起部份之間為1/2-1微米間距。顯示這些品質的物質，在此處系稱為「穩定」。還重要的是，當其被冷卻時，這些物質容易地、乾淨地自模具脫離，且不會傷害微浮凸。其亦為已被負責的美國及國際管理機構許可，供使用於食品與藥用的物質。
由這些物質所形成的層12，用以如在盤塗敷中包封核芯，或當使用已知印刷或層合技術時，部分包封核芯的區段。若將這些層本身製成區段，則可在被製成其中吸收藥物活性劑的內容後，將這些區段本身作為劑型使用，如下文參考圖10將更詳細地描述。
圖1說明劑型10的片劑形式，它是根據本發明形成，帶有完全覆蓋核芯14的塗敷12。此片劑核芯典型的是由標準粉末壓縮技術所形成。層12優選由上述物質形成，特別是包含經改質的纖維素作為其主成分者，所述纖維素包括HPMC、HPC或其組合。當曝露於適當輻射能時，能夠輸送信息的微浮凸16，典型的是曝露於陽光及/或常用人造光的衍射浮凸，是通過直接與間接方法，使用下文關於圖13-33所述的裝置與技術熱成型。此微浮凸顯示是在劑型10的彎曲與平坦表面18上製成。此劑型的側面20大致上為筆直的(在垂直截面或側面正視圖中觀看)，而當從頂部或底部觀看時，則順應劑型的整體輪廓。此輪廓當然可採取極多種形狀，比如圓形、橢圓形、菱形、圓化角落弧狀菱形、多邊形或許多其他形狀。
本發明優選實施方案的特定特徵，是如圖1-12中所示的表面18，其特徵為1)淺凸曲率，大致上沿著如所示的圓弧，或2)小的平坦凹陷。一般而言，與平坦表面比較，較難在彎曲面上轉印，然後於其上重建微浮凸。功能上，在劑型的外部表面處，曲率的程度及平坦面積的量，應能夠抵抗片劑在塗敷過程期間的對粘作用，並允許良好衍射浮凸被建立(在層12中的背脊與凹槽圖樣)與重建(所見的全息圖)。如適當對粘程度的功能性試驗，優選應控制對粘作用，以限制不合格對粘片劑為低於總產量的0.5％。如適當圖樣重建程度的功能性試驗，衍射效率優選應不低於80％。增加塗敷機中的盤塗敷轉速(RPM)、噴霧速率(克/分鐘)、操作時間以及入口與排氣口溫度及空氣壓力，均會影響平坦面積的量及/或曲率淺度，其可在對粘作用影響、限制產率之前使用。優選速率及溫度描述於上文實施例中。
圖2-2C顯示另一種的彎面劑型(塗層片劑)10，其中兩個表面18均被彎曲，以抵抗對粘作用，但當與圖1中所示的淺表面曲率比較時，被彎曲至加強的程度。此片劑10也完全被可熱成型外層12覆蓋。兩彎曲表面都終止於直側壁20。圖2實施方案的一個表面，包括在劑型的一個凸彎面18上形成的字母。將印字22切成劑型的上方表面18，如在圖2C中能最好地看見，於是減少易遭受到對粘作用的表面區域。例如，此微浮凸可在表面18上及環繞印字22，產生彩色的衍射彩虹狀陣列。在此上表面上，此作用會加強並使浮凸印字22醒目，以及提供美學上獨特且吸引人的外觀。
圖3-3C揭示根據本發明劑型10片劑形式的另一項實施方案，其完全被層12塗敷，且帶有印字22。在此項實施方案中，全息照相圖樣在熱成型期間，僅被施加至上與下表面18，18的大致上平坦中央部分18a(如所示)。同樣，印字22優選從上方表面凹陷，以保護及圍繞全息照相效果。上表面18a終止於傾斜的周圍肩部18b。在所示的實施方案中，其在橫截面上大致上平坦，且終止於「直」側面20。同時提供的中央部分18a，有助於在層12中複製微浮凸，因為複製發生於平坦表面上。印字22的凹陷，亦有助於控制對粘作用。微浮凸16典型上會產生顏色，優選為彩虹效果，其圍繞印字22並使其醒目。
以說明方式，但非限制，在圖3-3C中所示的片劑形式中，具有菱形平面形態，其中劑型10具有主軸長度約0.55英寸，及較小軸寬度約0.40英寸，肩部18b側向延伸約0.13英寸，及具有高度約0.02英寸。印字22向下切割至表面18約0.008英寸，且優選具有傾斜側面，如圖3C中所示，此斜面優選為約37.5°。
圖4-4C顯示根據本發明劑型10片劑形式的另一種實施方案，其完全用層12塗敷於核芯14上。圖4與圖3實施方案間的主要差異，是圍繞平坦中央部份18a的肩部18b是彎曲的，當以垂直橫截面或側面或端部立視觀看時，優選沿著圓弧。肩部18b，18b具有深度，對於具有上文關於圖3-3C所圖解的形狀及所述大小的劑型10而言，是0.06英寸。其各側向延伸大約0.10英寸的距離。此圓化肩部實施方案的量，也已證實在控制對粘作用上是有效的，儘管其具有平坦表面部分18a，18a。當劑型被製成壓縮藥劑或糖核芯，被包封在能夠接受與保持微細分辯率衍射浮凸的食品級可熱成型物質的塗敷層12中時，圖4-4C代表以全息照相方式加強的劑型10的目前優選形式。
圖5-5C顯示根據本發明劑型10片劑形式的另一種實施方案，其完全被層12塗敷。就像圖4-4C實施方案一樣，其利用平坦中央表面18a，18a，及圓化肩部18b，18b，但圖5-5C實施方案還具有形成於各平坦表面18a，18a中的中央凹陷24，24。凹陷24各具有實質上等於被設定於凹陷中的印字22高度的深度。與其他前述實施方案一樣，其形態與尺寸可依一些因素而改變，比如整體劑型的形態與大小，塗敷12的性質與範圍，及其他對粘控制機制的存在。其中轉印微浮凸的凹陷深度亦有助於保護它，使免於磨損。在具有整體弧狀菱形的片劑，如圖5中所示，及關於具有主軸長度約0.55英寸及較小軸寬度大約0.40英寸的劑型中，彎曲的肩部延伸超過0.028英寸的深度，並側向延伸大約0.07英寸，具有對約0.1弧度角的曲率，及中央凹陷24具有大約0.0064英寸的深度。印字22的上表面，大致與周圍表面部分18a的平坦表面共平面。如所示，只有上方凹陷24含有印字22。微浮凸16系被壓印於印字22與平坦表面部分18a的周圍區域的大致平坦且共平面部分中。
圖6-6C顯示劑型10的另一項實施方案，其呈片劑形式，其中核芯14塗敷層12，並具有圓化肩部18b及中央凹陷24，以控制對粘作用，全部均根據本發明。圖6-6C實施方案與圖5-5C實施方案不同之處，主要在於印字22於中央凹陷26中向下而非向上凸出。圖6C為沿著圖6線條C-C所取得的詳細截面圖，以說明凹陷的形態及其相對高度。微浮凸16典型形成於覆蓋區段24的層12中。亦可在周圍底部表面，以及圍繞凹陷24與26的平坦表面18a中熱成型。雖然此雙重凹陷劑型的形態較複雜，但其具有提供平坦表面26以接受衍射浮凸16的優點，同時使環繞印字22的區域更為醒目。對於僅只是說明的目的而言，在圖6-6C中所示的劑型，具有與圖4及5中所示劑型相同的一般形態與尺寸，其在第一個凹陷24中具有最大深度為約0.0054英寸，及第二個凹陷的最大深度為約0.0064英寸。如前述，其中轉印微浮凸的凹陷，其深度亦有助於保護它，使免於磨損。再一次，這些數值僅只是說明而已，絕不應解釋為將本發明的範圍限制於所述特定數值，或甚至接近範圍的數值。
圖7顯示一種片劑，其中一個區段已經過層合進行塗敷。帶有層12的區段28的壓縮核芯14，例如1至2微米厚，其具有高分辯率衍射浮凸16形成於其外部表面上。粘連層30使區段28粘結至核芯的外表面。層12與30的厚度在圖7中為清楚起見被高度放大。適當的粘連劑為水及/或醇可溶性，且與形成核芯或層12的物質為不反應。其優選經熱活化，且可靠地使核芯固定至區段28。適當的粘連劑為蠟或植物膠。但是，實際上已發現當其被固著至劑型時，粘連劑將沿著區段邊緣壓出或「擠出」。為避免這個問題，帶有浮凸至劑型的粘附區段28』的目前優選排列(示於圖7中，作為一種替代排列)形成劑型的外層12，及一種當加熱時其將熔合至本身的物質的區段28′。優選形成區段28′，及塗敷所述劑型核芯14或塗敷核芯物質14於相同物質HPMC中。或者，被塗敷的區段未必具有預成形的微浮凸，且因此用以形成浮凸的加熱程度，將造成區段28′的物質及此塗敷或膠囊，流入彼此之中，使其粘連。這使得在盤塗敷期間塗敷較少量的塗敷，因此進一步減少對粘作用。當熱壓印時，HPMC亦將形成閃亮表面，這是吸引人的，與衍射浮凸無關。
區段28可使用呈帶狀物形式的層12，以連續高速操作塗敷。然後，使層12配合核芯14的移動而前進，使各區段28的粘著塗敷30與有關聯的核芯14接觸。當核芯與區段呈對立關係，且彼此接觸時，將其加熱。此加熱會促進所述區段粘著至核芯，若複製未曾較早發生，則亦可使微浮凸圖樣在層12中熱成型。然後使已粘連的區段冷卻，並轉印區段28。可食性層12可為HPMC、HPC及變性澱粉的組合。可食性粘著塗敷30(若未使用直接熱粘結)可為蠟與植物膠加上甘油三酯及溶劑的組合。轉印可利用衝壓機或熱印刷機加以控制與定位，經由對著劑型壓制，以預定字母或形狀轉印所述區段。
如上所述，為尋求解決具有平坦區域的片劑上的對粘問題，也可藉由層合或印刷，塗敷外部塗敷12的區段。當印刷時，在傳統片劑印字機中塗敷層12。此層可被塗敷成連續區段，或如上所述呈形成層12的材料的磨碎固體粒子形式。除了於核芯上印刷層12的區段以外，此類型的機器亦可用以在衍射浮凸轉印之前及/或之後，增進層12，以使與衍射影像一起使用的區域與印刷字母更為醒目。當印刷複雜影像時，各印刷層可由不同組成的層12產生，如在本申請案的其他地方所描述的一樣，因此保持藉由其光柵在不同溫度與溼度條件下所產生的影像與效果。因此，可產生複雜圖樣，其會記錄最大儲存條件在一環境因素範圍(意即，溫度與溼度範圍)下的作用。舉例言之，可塗敷層12的兩個條紋(類似上述區段28′)，其每一個均會在不同相對溼度下改變其影像。可將這些條紋印刷於劑型上，一條使用本文實施例1用以形成層12的物質，而另一條則參考實例2使用上述物質。
圖8顯示硬膠囊10，在膠囊內裝有以粉狀、粒狀或粘稠團塊狀核芯14。膠囊殼容納並保護核芯物質，但根據本發明，其也由熱成型層12形成，其可直接在膠囊的內部或外部表面中熱成型微浮凸圖樣16。用以形成膠囊的適當物質，包括明膠、澱粉及HPMC或其混合物。
圖9說明根據本發明的軟凝膠膠囊10，其在功能上類似於關於圖8所述的硬膠囊。此硬與軟膠囊優選由明膠物質形成，根據本發明優選具有Bloom強度為200至250。
圖10顯示根據本發明的單位劑型10，其中所述層本身被製成區段，並在使其吸收藥物活性劑的內容或與藥物活性劑一起形成後，本身作為劑型使用。典型的層12會以油墨吸墨紙帶有所吸收油墨的方式吸收藥劑，或與其從一般水溶液一起形成。吸收例如藉由噴塗藥用至預成形的層12中是目前優選的。供此區段型劑型用的優選物質，是HPMC、明膠、糊精，及植物膠，比如阿拉伯膠、波魯茼膠(pollulan gum)及其混合物。
圖11顯示溫度與溼度控制的容器，供多重劑型10使用。其含有儲存區段29，及背層27，此背層可包含熱與易溼性溼度障壁，以進一步控制水份與溫度，否則劑型10會與其交互作用。
圖12A-H各以頂部平面與側面正視圖顯示片劑型劑型10，其塗敷帶有微浮凸16的外層12。片劑10在平面圖中各具有整個弧狀菱形的形狀，及具有兩個大致上平坦的表面18，18。其在用以降低表面18，18面積的機制上彼此不同，以在塗敷12的塗敷期間，控制對粘作用。
圖12A顯示在片劑的核芯14上形成的一系列橫槽19。表面18，18的面積，藉由表面18，18處的凹槽19面積而被降低。凹槽的寬度可以改變，尤其是對特定片劑型態與塗敷操作而言。由於對粘作用所致的廢品率，是度量凹槽是否設計適當的試驗。
圖12B顯示相同片劑10，但具有一系列同心凹槽19′。
圖12C顯示片劑10，使用凹槽19與19′的組合。
圖12D顯示具有塗敷12的片劑10，具有兩個位於中央，大致上平坦的表面18，18，被平坦面、傾斜肩部18b′的八面菱形狀陣列圍繞。
圖12E顯示片劑10，具帶有印字22的塗敷12，被切成至少一個表面18，以及一組凹陷21，亦在其他大致上平坦的表面18，18中形成。對粘作用與印字22及凹陷21的結合併表面積(在表面18處)成比例降低。
圖12F顯示具有塗敷12的片劑10，其在片劑的兩端具有凸起、放大部分23，23。末端部分23，23經由以物理方式幹擾片劑10間表面18對表面18的接觸，以控制對粘作用。
圖12G為圖12F實施方案的變型，此時凸起的末端部分23′平滑地在兩端與片劑本體合併，以強化部分23′，23′。
圖12H顯示片劑10的另一項實施方案，具有大致上平坦的表面18，18，及位於中央，大致上半球形的凸出部分27，其大致位於各表面18中央。凸出部分27當然可採取多種形狀，並可以多重形式使用於各表面上。
現在翻閱適合用以產生劑型10的裝置與技術及加工處理模式，圖13-15說明裝置30，其使用半彈性模具，或設計成皮帶樣的「轉印板」32，且適合用以配合劑型10的陣列移動，所述劑型各被運送在輸送帶34上的適當排列凹陷33中。
如所示，劑型10已至少部分被層12塗敷，並橫越運輸帶34，在一系列相互間隔的線內形成陣列。凹陷33的一種類似圖樣，各接受劑型10片劑或膠囊類型之一，以建立此陣列。運送皮帶34的滾筒36a，36b之一，被驅動以使劑型如所示從右至左，前進至第一個浮凸複製組件38，所述浮凸複製組裝38具有機架38a，及三支滾筒38b，38c及38d，在機架中形成軸頸。這些滾筒運送連續皮帶轉印板32。這些滾筒中至少一支，亦被驅動以移動轉印板，配合皮帶34的移動。
轉印板32優選被製成薄的耐溫材料片，其可在其外部表面上保持高分辯率微浮凸，比如衍射圖樣，其優選為導熱性且能夠足夠地撓曲，以在順應其形狀的同時將浮凸轉印至劑型10的一個表面18(圖1-12H)上的熱軟化及/或液化層12。優選材料為由電鑄金屬或耐熱塑膠所組成的衍射表面，兩者均具有1至5密耳範圍內的厚度。在轉印板32中的張力，會產生向下的壓力，當其通過被皮帶34(在滾筒36a處)與轉印板32相反部分所界定的軋點時，會促使轉印板上的微浮凸圖樣，被複製在劑型上的層12中。
優選正好在此複製之前及/或期間，將塗層12加熱達足夠使其軟化以接受微浮凸的程度。藉此加熱所產生層12的典型溫度在90℃至150℃的範圍內，且優選為約125℃。其可經由將轉印板、劑型塗敷12或兩者加熱而達成。熱源可為熱空氣流、電阻加熱器、雷射脈衝、紅外線輻射能源、流體加熱筒或極多種已知裝置中的任何一種。在所示裝置中，優選將滾筒38b加熱，則其轉而加熱轉印板。若將劑型加熱，則可將其整體加熱，或以受控發射的輻射能(例如雷射)加熱，其僅加熱外層12，而不會顯著增加核芯14的溫度。浮凸的轉印可發生於數分之一秒內，其中以0.3至3秒為典型的，且每丸劑使用5到10公斤間的壓力。在轉印微浮凸至層12後，使此層迅速冷卻，以使微浮凸固定於所述層中。在脫離為重要關切事項的情況中，採用滑動機制，以使皮帶移位，其保持劑型陣列至完成脫離的側面。再一次，可使用極多種冷卻技術，比如急冷空氣的噴射、冷滾筒、環境空氣及輻射冷卻，或冷核芯14(圖1-12H)作為散熱體的作用。在所示的裝置中，優選使滾筒38d與36a冷卻，其會使轉印板32及皮帶34上所帶有的劑型冷卻。此冷卻作用亦有助於外層12自轉印板脫離。
皮帶34與轉印板32協調移動，直到冷卻已使微浮凸固定為止。當導引構件40環繞緩衝滾筒36a旋轉時，其保持劑型在皮帶34上，以允許改變劑型厚度，及翻轉剛被壓花的劑型10。雖然顯示連續皮帶，但也可使用其他輸送配置，例如鏈式傳動，其帶有一系列相互間隔的條板狀鏈段35(圖20與20A)，其運送劑型與轉印板。然後，各條板鏈段35可沿著其長度方向慢慢地前進，與其他鏈段的移動無關，以幫助劑型自轉印板脫離。這些條板優選裝載在被捕獲於細長開孔35a中的螺栓或針銷37上，導引所述慢慢地移動。彈簧39保持條板在正常位置上。在皮帶34側面的固定凸輪板41，在條板運行時嚙合條板，並反對彈簧力產生慢慢地移動。
劑型10轉移至皮帶34′中的凹陷33′的陣列。它將它們帶至第二個印刷組件38′，其會在各劑型10的相反表面上轉印衍射微浮凸。組件38′具有與組件38相同的構造。微浮凸圖樣當然可以不同。在其連續被運送經過組裝38′時將所呈現的塗敷劑型面或表面加熱，使微浮凸圖樣以熱方式轉印，冷卻及移除，與組件38一樣。在離開組件38′時，劑型10在皮帶34′中運行，並落至接取輸送帶44上。
圖16與17顯示根據本發明的另一種裝置45，其就像圖13-15的裝置30一樣，使用兩個轉印板46，46′，以在移動輸送帶50的開孔48中所帶有的劑型10的相反面18上，複製高分辯率衍射浮凸。當劑型10被餵入對準與輸送劑型的開孔48時，如所示，皮帶50的上緣從右邊移動至左邊。開孔48延伸經過皮帶50。面板52-或皮帶或其他等效構件-在其底部支撐劑型，以在轉印板46，46′之前與之後，將其保持在開孔48中。轉印板46，46′各在滾筒54a，54b上形成軸頸，所述滾筒驅動轉印板，配合皮帶50的移動。轉印板將劑型夾於其間。將配置在各轉印板後方，臨近劑型的滾筒55加熱，以經過轉印板再一次加熱劑型至適當溫度，優選為90℃至150℃。然後，冷卻滾筒56，以幫助脫模。應指出的是，轉印板的單薄性，不僅有助於快速熱傳遞，而且有助於施加大致上均勻的壓力於接受微浮凸的劑型表面上，而不管表面是否平坦，例如圖1-2中所示的劑型10的彎面18。壓力的均勻分布，可利用回彈性壓力構件促進，例如在劑型下方的交替滾筒54與54′及56與56′上的發泡套筒，以致各加熱或冷卻滾筒，將劑型的底部或頂部，壓緊對立的回彈性壓力構件上。
轉印板46與46′可在與劑型接觸的點預先彎曲，以幫助轉印至不規則形狀的區段上。在轉印板上的微浮凸圖樣，亦可於光學上預先扭曲，以順應影像在具有彎曲不規則形狀區段的劑型上的重建。因此，同時且連續地以微浮凸圖樣複製在劑型的複雜形狀表面的兩個側面上，及藉助順應導引構件40a，環繞滾筒58a運送並固定在孔洞48中。當劑型去除此導引器時，其會落至接取輸送機44a上。
圖18-19顯示根據本發明的雙移動皮帶狀轉印板裝置59，它是採用圖13-15與圖16-17的裝置30與45特徵的替代實施方案，但其避免伴隨著圖13-15實施方案的劑型於皮帶之間的轉移。一陣列劑型10，在其上方與下方表面的至少一部分上具有塗敷12，將其在連續皮帶60中形成的開孔61內轉送。開孔61延伸經過皮帶60，其同時充作輸送與對準格柵。如圖18中所示，其上方操作繫於第一個滾筒62上，從右邊運行至左邊，然後在複製組件38與承壓滾筒64之間。組件38的第一個滾筒38a，會將含有欲被轉印的微浮凸圖樣的轉印板32加熱，此處為具有全息影像的衍射浮凸，然後將其壓入層12中，以複製結構。皮帶張力與夾持尺寸，會設定壓力。背撐滾筒及/或轉印板優選具有回彈性層，其會使施力大致上均勻地分布，並促使薄轉印板進入層12中，即使其在劑型的凹陷或彎曲部分中亦然。使組件38的滾筒38b冷卻，以使微浮凸定型。脫模與先前討論的實施方案一樣。
持續的輸送接著運送劑型經過鏡像印刷組件38′與協力承壓滾筒64，它是在劑型10的相反面上複製浮凸。導引器66運送劑型環繞至接取輸送機68。
圖21-24顯示根據本發明的另一種裝置69，以將微浮凸圖樣轉印至劑型10的塗敷12中。此項實施方案使用託板組件71，其具有矩形框架70，用以支撐套準板或格柵72，其依次保持一陣列劑型10在延伸經過格柵的開孔74中。將一個薄矩形轉印板76置於框架中，所述轉印板優選由金屬形成，並具有微浮凸圖樣，經蝕刻或以其他方式在一表面上形成。若期望在浮凸圖樣與劑型之間具有精確套準，則轉印板76在針銷或表面(例如框架70側壁的內部表面)上套準。亦被固定在框架70中的彈性基底77自底部支撐劑型。其可具有對準開孔的凹陷，以順應彎曲或厚劑型，及保護所支撐的表面使免於機械磨損。此裝置沿著大致上線性的加工路徑攜帶託板71，此加工路徑在一系列工段處包含間歇性止動銷。
這些框架在連續輸送帶上運送，在圖23中能看得最清楚，在兩個階段中，各將微浮凸圖樣16轉印至各劑型10的一個表面18上。在第二個工段82處，選取與放置機制84將板76轉移在平行轉印板-返回輸送機86上，並將其移動至框架70上，在被裝載至格柵72中的一陣列劑型10上。於工段88處，熱壓力元件90降至轉印板上，將臨近轉印板的至少部分塗敷12加熱至所要的溫度(90℃-150℃，且優選為約125℃)，及將轉印板壓入加熱的塗層12中，以複製微浮凸圖樣。這典型上需要約1/2秒，但可落在0.3至3.0秒的範圍內。此熱轉印元件，如在圖21中所見，優選具有加熱的壓力板91，其大致上與轉印板同延伸，以將其加熱及均勻地對其施加壓力。如上述，回彈性層，此處為發泡橡膠基底77，有助於促進施力的均勻分布。典型壓力為每丸劑5公斤至30公斤，優選每丸劑約10公斤優選。於壓印後，熱轉印元件90移動並自轉印板升高，且託板71移動經過數個空氣冷卻工段92(例如，在冷卻空氣出口93下的區域)，其會使微浮凸定型。於工段94處，接著將轉印板自託板71升高，以使其自劑型10脫模，及將其轉移至輸送機86，以再循環返回工段82。
翻轉機制98將夾在兩個框架組件間的劑型陣列，經過180°翻轉至第二個階段的第二個線性輸送機100上。此第二個階段重複階段一的微浮凸復過程序，以將微浮凸放置在各劑型10的相反表面18上。在將轉印板32於工段94處移除後，運送套準格柵與框架環繞滾筒102，以將劑型排放至接取輸送器104，餵入收集倉106中。
圖25顯示旋轉裝置108，用於使高分辯率衍射浮凸熱成型於層12上，所述層12系在託板71中所運送的一陣列劑型10上。衍射圖樣轉印板76置於110處的各進入託板71上。然後，將此託板轉移至位置112，於此處將其夾在一對構件114，116之間，各被支撐在藉由輪轂120旋轉的臂118的末端。各對樞軸的至少一個臂118打開、關閉及朝向劑量形式加壓轉印板。當輪轂旋轉時，將被夾持的組件加熱，並於角度位置119處加壓，於位置121處冷卻，及經由打開位置122處的構件114，116而脫離，於此處將組件轉送至脫模與轉印板移除工段124。
圖26與27顯示根據本發明的旋轉裝置126，其接受以垂直方式餵入套準框架128中的劑型10的進入。聯合梭子裝置130移動上方微結構(浮凸)轉印元件(「MTE」)132與下方MTE板134兩者，進出與框架128對準的位置。在入口位置126處，上方MTE132是「打開」，意即移動至側面，然而下方MTE134是「被關閉」，意即，在框架128下方的位置，以支撐劑型10在MTE128中的開孔136內。然後，當此裝置旋轉時，劑型與MTE分別經過熱成型與冷卻位置138與140關閉上方MTE。於位置142處，下方MTE134移動至打開位置，以允許劑型離開框架128落至斜槽、皮帶或其他取出配置。
應明了的是，此梭子機制可包括凸輪作用或其他等效機械配置，以發展將MTE加壓朝向受熱劑型層12的力，及/或幫助劑型自MTE脫離。加壓亦可利用分別的壓力及/或熱施加構件，以熱轉印元件90的方式操作。
圖29與30顯示根據本發明的另一種裝置138，其旋轉一組片劑衝壓模140，其各具有本體142，具有界定此劑型輪廓的中央銑孔，及上方與下方穿孔器144，146，被裝載於本體142的相反兩端，以提供協調、往復的同軸移動。這些衝壓模大致上具有用於製造壓縮粉末片劑的標準設計，除了(1)各穿孔器144，146的末端表面可帶有一個其中形成有高分辯率微浮凸圖樣的可置換模，及(2)將新月形翼片148裝載於本體142側面上的槽縫150中，以在劑型於模中的位置148a(顯示於圖30的最左邊模中)與劑型逐出模的位置148b(顯示於圖30的最右邊模中)之間，執行樞軸移動。或者，一種小的可移動夾具(未示出)，可夾持與移動此劑型進入模14中，及將其保持在模14中的適當位置，然後將其自模14移除。
在裝置138中，將未在穿孔器或模中的劑型10本身，在將其引進裝置138中之前，加熱以使層12軟化。然後，將已被加熱劑型，經過具有在位置148b中的翼片的槽縫150餵入模中。移動此劑型完全進入模中，是經由將翼片148旋轉至位置148a而達成。然後使裝置旋轉，以使模轉位，與其中裝填的熱劑型一起，到達一個位置，於此處以軸向驅動冷穿孔器144，146，以使微浮凸圖樣轉印至層12。與已被加熱的劑型比較，由於這些穿孔器相對較冷，且具有大質量，故其會迅速地冷卻層12。然後將穿孔器抽離，以使如此形成的微浮凸脫模。裝置138的進一步逐步旋轉，會將具有微浮凸16的塗敷劑型10帶至排放位置。翼片148至位置148b的操作，使劑型10自模中逐出。於是，衝壓模準備接受另一個加熱的劑型。或者，當然，可將穿孔器144，146加熱，且將劑型在室溫下引進。
圖31為流程圖，以其最一般形式說明本發明的熱成型製造方法。在方塊152處，層12是固態，用以提供硬或軟膠囊殼，無論是作為核芯14的完全或部分覆蓋物，欲將標記固著至核芯或膠囊，或其本身作為分散於其中的藥用載體。在方塊154處，無論是藉由模具或孔模或直接將所述層加熱至足以接受微浮凸的程度。在方塊156處，使微浮凸圖樣轉印至所述加熱層。在方塊158處，使層12中經如此形成的微浮凸冷卻，以使微浮凸充分定型，使其在脫模時不會降解。在方塊160處，使層12自模具(轉印板、MTE等)脫離。
圖32顯示一種直接在劑型10上的外層12中形成全息照相微浮凸圖樣的另一種配置。高能量雷射源161(被顯示為兩個光源161，但典型上其是一個光源，其輸出光束被分裂)產生兩個雷射束162，162，其會在區域164中幹涉，以產生所要的光強度最大值與最小值的幹涉圖樣16。劑型被定位，其中層12在區域164中。最大光能的線條，會在層12中產生相應凹槽(微浮凸)。最小光強度的線條，會在層12中產生相應背脊。微浮凸圖樣因此直接藉由「被燒入」層12中的光能圖樣形成。應指出的是，由於幹涉圖樣系發生在一個區域中，故其會從完全平坦狀態，對層12的變型自動地調整。
圖33顯示根據本發明的另一種替代裝置170，其會使高分辯率微浮凸轉印至劑型10(特別是片劑)的外部塗敷12中。此項實施方案在其構造與操作模式上，類似已知的高速印刷裝置。將劑型10餵至入口裝料鬥172。進料裝置174自裝料鬥172取得此劑型，使其定向與對準，並使其轉移至第一個轉送輪176。在輪176的外層中的一陣列凹陷，或其他已知配置，在輪176的外周上運送一陣列劑型。當使其旋轉，從進料器174至第二個輸送輪180時，防護柵178保持劑型10在輸送機176上的適當位置。輸送機176與180的旋轉經協調，因此劑型會從輸送機176的外部表面，轉移至在夾持點182處的輸送機180。
輸送輪180接著使劑型旋轉至夾持點184，此處一個經加熱筒186在其外部表面上帶有微浮凸轉印板32′。微浮凸圖樣，優選為高分辯率衍射浮凸，系經電成形或者使用已知技術在層板32′的外部表面上產生，且經定位，以在通過夾持點184時，接觸劑型10的第一個表面上的層12。圓筒186的熱，會使層12軟化，以複製微浮凸圖樣於其上。夾持間距的大小，配合特定劑型、轉印板及載體輪構造(例如，在劑型下方使用或未使用回彈性背層，例如在圖21-24實施方案中的層77)，會產生所要程度的壓力，以對特定層12及特定加熱程度，達成複製。而且，關於前述實施方案，壓力範圍為5至15公斤/丸劑，且優選為約10公斤/丸劑。防護柵(未示出)，類似柵178，可使用於到達夾持點184的操作上，且搭配其他輸送輪操作，例如在其離開夾持點184後，保持劑型於輪180上，並持續至夾持點188，劑型於此處再一次轉移至輸送輪190。
輸送輪190，以類似輸送輪176與180的方式構成，接受各具有微浮凸在其外層12中的劑型的陣列，並將其運送至對準輪190旋轉的第二個經加熱筒192，以複製微浮凸於劑型的第二個表面上，以上文關於經加熱筒186所述的方式在夾持點194處進行。在微浮凸於夾持點184與194處複製後，以上文所討論的任何方式，使層12冷卻，以保持微浮凸在層12中，且幫助從轉印板32′，32′脫模。
在兩個相反表面上已壓印微浮凸16後，離開夾持點194的劑型10於輸送輪190上被帶至輸出斜槽196，於此處使已脫模的劑型藉助於重力自輪190掉落出，並向下滑動至斜槽196中。
已描述一種劑型，其可選擇性地保持與重建光學信息與效果，同時可與現代高速生產技術相容。此劑型可採取多種形態，包括塗層片劑，膠囊，及若所述層本身被製成區段，則其可於被製成其中吸收藥物活性劑的內容物的核芯後，作為劑型使用。此全息影像或效果可提供品牌識別，控制仿冒及提供質量管理。此劑型可使用具有管理條例許可，供食品或藥用的物質製成。
也已描述多種用以製造這些劑型的機器與方法。這些機器與方法可和現代生產速度與技術相容。在製造劑量單位形式(比如片劑)時，其也會抵抗對粘作用。
雖然本發明已針對其目前優選的實施方案加以說明，但對本領域技術人員而言，將發生其他修正與變型。例如，本領域技術人員將很容易理解本文中所述的產品、裝置及這裡所描述的製作過程亦可修改以製造非藥用核芯，比如安慰劑，及包括由比如糖、膠質、硬膠凍的物質所製成的核芯，或多種糖食。此種修正與變型均包括在隨文所附申請專利的範疇內。
權利要求
1.一種劑型的可食性產品，包括將要攝入的活性物質和承載衍射浮凸圖案的物質，其中所述圖案作為由雷射產生的幹擾圖案形成於所述物質上。
2.權利要求1的可食性產品，其中所述雷射由從單一雷射光源分裂的兩束雷射構成。
3.權利要求1的可食性產品，還包括含有所述活性物質的核芯，所述物質呈覆蓋在所述核芯上的層的形式。
4.權利要求1的可食性產品，其由所述物質和其中所含的活性物質組成。
5.一種藥用劑型，其包括一層物質，上面帶有輸送全息照相影像或效果的微浮凸，所述物質為可熱成型且穩定，其中所述微浮凸作為由雷射產生的幹擾圖案形成於所述物質上。
6.權利要求5的藥用劑型，其中所述劑型由從單一雷射光源分裂的兩束雷射構成。
7.一種在可食性物品的外表面上產生光學圖案的方法，其中所述光學圖案與入射光相互作用產生可視的圖像或效果，該方法包括步驟提供雷射器；使所述雷射器發射第一和第二光束；和使所述第一和第二光束幹擾，以在可食性物品的表面產生幹擾圖案、其中所述幹擾圖案在可食性物品的外表面產生光學圖案。
8.權利要求7的方法，其中所述幹擾圖案由最大光強和最小光強構成。
9.權利要求8的方法，其中所述光學圖案由所述幹擾圖案中的最大光強的光線產生的多個槽，和由幹擾圖案中最小光強的光線產生的多個脊組成。
10.權利要求9的方法，其中所述光學圖案是微浮凸。
全文摘要
一種可食性產品，比如單位劑型的藥物活性物質，其包含一層可接受與保持高分辯率微浮凸的物質的層，所述微浮凸可輸送信息。所述微浮凸為可熱成型，優選由HPMC及/或HPC加上增塑劑與著色劑的水溶液構成。可使用其他添加劑，比如強化劑、表面活性劑及粘連劑，依應用而定。所述物質經選擇且經調配比例，以控制經由所述浮凸所產生的視覺影像或效果的顏色上的褪色或變化，以顯示曝露至無法令人接受程度的熱或溼度，所述劑型可為含浮凸層本身與其中所帶有的藥劑。在一優選形式中，所述層是外部塗敷，覆蓋在含有藥物活性物質的核芯上。塗層片劑經設計以抵抗對粘作用。為製造此種劑型，將已塗敷的核芯與可撓性模具或轉印板一起輸送，所述模具或板可熱複製微浮凸於所述劑型的外層上，接著冷卻及自塗敷上移除轉印板。
文檔編號A61J3/07GK1650844SQ20041010493
公開日2005年8月10日 申請日期2000年8月3日 優先權日1999年8月5日
發明者E·貝格萊特 申請人:美商戴冕勳食品公司