作為食慾肽拮抗劑的吡咯烷-3-基甲基-胺的製作方法

2023-10-18 04:50:04 6

專利名稱：作為食慾肽拮抗劑的吡咯烷-3-基甲基-胺的製作方法
作為食慾肽拮抗劑的吡咯烷-3-基甲基-胺
權利要求
1.式I的化合物
2.根據權利要求1所述的式I-I的化合物
3.根據權利要求2所述的式I-I的化合物，其中所述化合物是 {3-[ (6-氯-苯並唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (2，6- 二甲氧基-苯 基)_甲酮KS)-3-[(6-氯-苯並唑-2-基氨基)_甲基]-吡咯烷-1-基}-(2，6_二甲氧基-苯 基)_甲酮{⑶-3- [ (6-氯-苯並唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (2-三氟甲基-苯 基)_甲酮{⑶-3- [ (6-氯-苯並唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (2-三氟甲氧基-苯 基)_甲酮{⑶-3-[ (6-氯-苯並巧惡唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} -[2- (1，1，2，2-四 氟-乙氧基)-苯基]-甲酮{⑶-3- [ (6-氯-苯並1唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (5-甲基-2-三氟 甲基-苯基)-甲酮{⑶-3-[ (6-氯-苯並唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (5-甲基-3-苯 基-異巧惡唑-4-基)-甲酮{⑶-3-[ (6-氯-苯並噴、唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (5-苯基-異巧惡 唑-4-基)-甲酮{⑶-3- [ (6-氯-苯並唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (2-氯-5-甲基-苯 基)_甲酮{⑶-3- [ (6-氯-苯並唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (2-甲氧基-5-甲 基-苯基)-甲酮{⑶-3- [ (7-氟-苯並，悉唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (2-三氟甲氧基-苯 基)_甲酮{(S) -3- [ (7-氟-苯並噴唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - [2- (1，1，2，2-四 氟-乙氧基)-苯基]-甲酮{⑶-3- [ (7-氟-苯並唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (5-甲基-2-三氟 甲基-苯基)-甲酮{(S) -3- [ (7-氟-苯並W惡唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (5-甲基-3-苯 基-異巧！·唑-4-基)-甲酮{⑶-3--[(7-氟--苯並5惡唑-2--基氨基)_甲基]-吡咯烷-1-基}-(5_-苯基-異嘴唑-4-基)-甲酮O-氯--5-甲基-苯基)-Ks)--3-[(7-氟-苯並，惡唑-2--基氨基)_甲基]_-吡咯烷-1-基}-甲酮或{⑶-3--[(7-氟_■苯並5惡唑-2--基氨基)_甲基]-吡咯烷_-1-基 H2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮。
4.根據權利要求2所述的式I-I的化合物，其中所述化合物是 {3-[ (6-氯-苯並唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (2，6- 二甲氧基-苯 基)_甲酮{的-3-[(6-氯-苯並巧惡唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2，6-二甲氧基-苯 基)_甲酮{⑶-3- [ (6-氯-苯並，惡唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (5-甲基-3-苯 基-異巧惡唑-4-基)-甲酮或{⑶-3- [ (7-氟-苯並5惡唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (5-甲基-3-苯 基-異唑-4-基)_甲酮。
5.根據權利要求1所述的式1-2的化合物，
6.根據權利要求5所述的式1-2的化合物，其中所述化合物是{⑶-3- [ (6-氟-苯並噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (2-三氟甲基-苯 基)_甲酮{⑶-3- [ (6-氟-苯並噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (2-三氟甲氧基-苯 基)_甲酮{(S)-3-[(6-氟-苯並噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[2-(1，1，2，2_四 氟-乙氧基)-苯基]-甲酮{⑶-3- [ (6-氟-苯並噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (5-甲基-2-三氟 甲基-苯基)-甲酮{(S)-3-[(6-氟-苯並噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5_甲基-3-苯 基-異巧悉唑-4-基)-甲酮{⑶-3-[ (6-氟-苯並噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (5-苯基-異 唑-4-基)-甲酮(2-氯-5-甲基-苯基)-{(S)-3-[(6-氟-苯並噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯 烷-1-基}-甲酮或{(S)-3-[(6-氟-苯並噻唑-2-基氨基)_甲基]-吡咯烷-1-基甲氧基-5-甲 基-苯基)-甲酮。
7.根據權利要求5所述的式1-2的化合物，其中所述化合物是{(S)-3-[(6-氟-苯並噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[2-(1，1，2，2_四 氟-乙氧基)-苯基]-甲酮KS)-3-[(6-氟-苯並噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5_甲基-3-苯 基-異唑-4-基)-甲酮或{⑶-3-[ (6-氟-苯並噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (5-苯基-異巧惡 唑-4-基)-甲酮。
8.根據權利要求1所述的式1-3的化合物，
9.根據權利要求8所述的式1-3的化合物，其中所述化合物是{⑶-3- [ (6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (2-三氟甲氧基-苯 基)_甲酮{(幻-3-[(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[2-(1，1，2，2-四氟-乙 氧基)-苯基]-甲酮{⑶-3- [ (6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (5-甲基-2-三氟甲 基-苯基)-甲酮{⑶-3- [ (6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基} - (5-甲基-3-苯基-異 氣惡唑-4-基)-甲酮{(S)-3-[(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5_苯基-異 唑-4-基)-甲酮(2-氯-5-甲基-苯基)-{(S)-3-[(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯 烷-1-基}-甲酮或{(S)-3-[(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基甲氧基-5-甲 基-苯基)-甲酮。 其中η是1。
10.根據權利要求8所述的式1-3的化合物，其中所述化合物是 {(幻-3-[(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮。
11.根據權利要求1、2、5或8中任意一項所述的化合物，其中R1是Cl或F。
12.根據權利要求1、2、5、8或11中任意一項所述的化合物，其中η是1。
13.根據權利要求1、2、5、8、11或12中任意一項所述的化合物，其中R2是低級烷基、低 級烷氧基、被滷素取代的低級烷氧基或苯基。
14.根據權利要求1、2、5、8、11、12或13中任意一項所述的化合物，其中R2是甲基、甲 氧基、1，1，2，2-四氟-乙氧基或苯基。
15.根據權利要求1、2、5、8、11、12、13或14中任意一項所述的化合物，其中m是1或2。
16.根據權利要求1、2、5、8、11、12、13、14或15中任意一項所述的化合物，其中Ar是苯基或異Tl唑基。
17.製備權利要求1至16中任意一項所定義的式I化合物的方法，該方法包括 a)使式IV的化合物
18.根據權利要求1所述的式I的化合物，其是用權利要求17中要求保護的方法或其 等價方法製備的。
19.藥物，其含有一種或多種權利要求1至16中任意一項所定義的式I的化合物和可 藥用的賦形劑。
20.根據權利要求10所述的藥物，其用於治療睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停、發作性睡 眠、失眠、深眠狀態、時差症候群、晝夜節律障礙、多動腿症候群、精神病學、神經病學和神經 變性障礙，包括焦慮、抑鬱、躁狂抑鬱、強迫症、情感性神經機能病、抑鬱性神經症、焦慮性神 經機能病、心境障礙、譫妄、驚恐發作障礙、創傷後應激障礙、性功能障礙、精神分裂症、精神 病、認知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、痴呆、精神發育遲緩、運動障礙如亨廷頓舞蹈病和 圖雷特症候群、成癮、與藥物濫用有關的嗜欲、發作性障礙、癲癇、代謝疾病如肥胖、糖尿病、 進食障礙，包括食慾缺乏和食慾過盛、哮喘、偏頭痛、疼痛、神經性疼痛、與精神病學、神經病 學和神經變性障礙、神經性疼痛有關的睡眠障礙、對疼痛的敏感性增加或過大如痛覺過敏、 灼痛和異常性疼痛、急性疼痛、燒灼傷疼痛、背痛、複雜性區域疼痛症候群I和II、關節炎疼 痛、中風後疼痛、手術後疼痛、神經痛、與HIV感染有關的疼痛、化學治療後疼痛或腸易激惹 症候群。
21.根據權利要求20所述的藥物，其用於治療睡眠障礙，其中所述睡眠障礙是睡眠呼 吸暫停、發作性睡眠、失眠、深眠狀態、時差症候群和與與神經精神病學疾病有關的睡眠障 礙。
22.權利要求1至16中任意一項所述的式I的化合物在製備藥物中的用途，所述藥物 用於治療睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停、發作性睡眠、失眠、深眠狀態、時差症候群、晝夜節 律障礙、多動腿症候群、精神病學、神經病學和神經變性障礙，包括焦慮、抑鬱、躁狂抑鬱、強 迫症、情感性神經機能病、抑鬱性神經症、焦慮性神經機能病、心境障礙、譫妄、驚恐發作障 礙、創傷後應激障礙、性功能障礙、精神分裂症、精神病、認知障礙、阿爾茨海默病和帕金森 病、痴呆、精神發育遲緩、運動障礙如亨廷頓舞蹈病和圖雷特症候群、成癮、與藥物濫用有關 的嗜欲、發作性障礙、癲癇、代謝疾病如肥胖、糖尿病、進食障礙，包括食慾缺乏和食慾過盛、 哮喘、偏頭痛、疼痛、神經性疼痛、與精神病學、神經病學和神經變性障礙、神經性疼痛有關 的睡眠障礙、對疼痛的敏感性增加或過大如痛覺過敏、灼痛和異常性疼痛、急性疼痛、燒灼 傷疼痛、背痛、複雜性區域疼痛症候群I和II、關節炎疼痛、中風後疼痛、手術後疼痛、神經 痛、與HIV感染有關的疼痛、化學治療後疼痛或腸易激惹症候群。
23.根據權利要求22所述的式I化合物的用途，其中所述睡眠障礙是睡眠呼吸暫停、發 作性睡眠、失眠、深眠狀態、時差症候群、晝夜節律障礙或與神經病學疾病有關的睡眠障礙。
24.治療和/或預防下列疾病的方法睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停、發作性睡眠、失 眠、深眠狀態、時差症候群、晝夜節律障礙、多動腿症候群、精神病學、神經病學和神經變性 障礙，包括焦慮、抑鬱、躁狂抑鬱、強迫症、情感性神經機能病、抑鬱性神經症、焦慮性神經機 能病、心境障礙、譫妄、驚恐發作障礙、創傷後應激障礙、性功能障礙、精神分裂症、精神病、 認知障礙、阿爾茨海默病和帕金森病、痴呆、精神發育遲緩、運動障礙如亨廷頓舞蹈病和圖 雷特症候群、成癮、與藥物濫用有關的嗜欲、發作性障礙、癲癇、代謝疾病如肥胖、糖尿病、進 食障礙，包括食慾缺乏和食慾過盛、哮喘、偏頭痛、疼痛、神經性疼痛、與精神病學、神經病學 和神經變性障礙、神經性疼痛有關的睡眠障礙、對疼痛的敏感性增加或過大如痛覺過敏、灼 痛和異常性疼痛、急性疼痛、燒灼傷疼痛、背痛、複雜性區域疼痛症候群I和II、關節炎疼 痛、中風後疼痛、手術後疼痛、神經痛、與HIV感染有關的疼痛、化學治療後疼痛或腸易激惹 症候群，該方法包括給人或動物施用權利要求1-16中任意一項所述的化合物。
25.上文所述的發明。
全文摘要
本發明涉及式(I)的化合物，其中R1、R2、Ar、Hetaryl、m和n如說明書和權利要求書中所述。所述化合物是食慾肽受體拮抗劑，可用於治療其中涉及食慾肽途徑的障礙。
文檔編號C07D403/12GK102083820SQ200980126351
公開日2011年6月1日 申請日期2009年7月20日 優先權日2008年7月29日
發明者E·皮那德, H·柯納斯特, M·內特科文, M·羅格斯-艾溫斯, O·羅切 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司