一種別嘌醇的製備方法
2023-05-13 04:13:31
一種別嘌醇的製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種別嘌醇的製備方法，以氰乙醯胺為原料,和原甲酸三乙酯、嗎啉縮合得縮合物,然後加水合肼得中間體3-氨基-4-吡唑甲醯胺的半硫酸鹽,最後在甲醯胺中製得別嘌醇。本發明製備的別嘌醇質量好，收率高達65%，製備方法簡單，能耗少，成本低。
【專利說明】一種別嘌醇的製備方法
[0001]
【技術領域】
[0002] 本發明涉及一種藥品原料的製備方法，具體是一種別嘌醇的製備方法。
【背景技術】
[0003] 別嘌醇，別名別嘌呤醇，其M.P. 350°C;水溶性0? 35g/L(25°C);含量：彡99% ;質 量指標：EP97/BP2001/USP25。別嘌醇及其代謝產物，可抑制黃嘌呤氧化酶，進而使尿酸合 成減少，降低血中尿酸濃度，減少尿酸鹽在骨，關節及腎臟的沉著。本品可抑制肝藥酶活性。 口服由胃腸道吸收，經肝代謝，約有70%代謝為有活性的別黃嘌呤（tl/212?30小時)，別 嘌醇tl/2為1?3小時。臨床用於痛風、痛風性腎病。
[0004] 現有的別嘌醇的製備採用兩種方式，一種是以氰乙酸乙酯為起始原料，和原甲酸 三乙酯在醋酐中縮合得，加水合肼環合生成3-氨基-4-吡唑甲酸乙酯，最後在甲醯胺中 製得別嘌醇，總收率41%;另一種以丙二腈為起始原料，和原甲酸三乙酯在醋酐縮合得， 加水合肼得3-氨基-4-腈基吡唑，硫酸水解合成中間體3-氨基-4-吡唑甲醯胺的半硫酸 鹽，最後在甲醯胺中製得別嘌醇。方法一收率低，成本高，已逐漸淘汰，方法二原料丙二 腈價格高，總收率低。
【發明內容】
[0005] 本發明要解決的技術問題是提供一種別嘌醇的製備方法，其成本低，收率高。
[0006] 本發明的技術方案為： 一種別嘌醇的製備方法，包括如下步驟： (1) 、將原甲酸三乙酯、嗎啉、乙腈、氰乙醯胺按順序投入反應容器中進行攪拌，蒸汽加 熱至回流，回流反應4h，最初的回流溫度會為117°C，最後回流溫度為82°C，將回流結束後 得到的混合物冷卻至25_35°C，然後依次進行洗滌和真空乾燥，獲得縮合物； (2) 、把純化水、步驟（1)得到的縮合物、水合肼按順序投入反應容器中進行攪拌，迅速 加熱到90-100°C，並使溫度保持在90°C以上20分鐘，然後將混合物冷卻至60°C，然後加入 稀硫酸和冰進行水解酸化反應；酸化反應至5°C後收集結晶水化物，最後結晶水化物經洗 滌和真空乾燥，獲得3-氨基-4-吡唑甲醯胺的半硫酸鹽； (3) 、將3-氨基-4-吡唑甲醯胺的半硫酸鹽加入到甲醯胺中攪拌加熱至140-150°C，保 溫反應5小時，反應結束後將反應物降溫至25-35°C，經洗滌獲得別嘌醇粗品； (4) 、別嘌醇粗品、活性炭加入到濃鹽酸中進行脫色，脫色後的產物加入到25°C氫氧化 鈉溶液中重結晶，最後經洗滌和真空乾燥，獲得別嘌醇產品。
[0007] 所述的甲酸三乙酯、嗎啉、乙腈、氰乙醯胺的質量比為2. 1-2.2:1.3-1.4: 0. 4~0, 5：1〇
[0008] 所述的水合肼選用體積百分比為85 %的水合肼，所述的純化水、步驟（1)得到的 縮合物、水合肼的質量比為1 : 0.2-0. 3 : 0.08-0. 09。
[0009] 所述的3-氨基-4-吡唑甲醯胺的半硫酸鹽和甲醯胺的質量比為1:3-3. 5。
[0010] 所述的濃鹽酸的PH值為5,所述的別嘌醇粗品和活性炭的質量比為1 : 0.1-0. 2。 [0011] 所述的步驟（1)中的回流反應後的產物選用乙醇進行洗滌。
[0012] 所述的步驟（2)中的稀硫酸的PH值為1.5,所述的步驟（2)中結晶水化物選用水 和丙酮進行洗滌，所述的步驟（3)中反應後的反應物經水和丙酮進行洗滌，所述的步驟（4) 中的洗滌步驟採用冷水和丙酮進行洗滌。
[0013] 所述的步驟（4)中的氫氧化鈉溶液的質量百分比濃度為1. 5-2. 5%。
[0014] 本發明的優點： 本發明製備的別嘌醇質量好，收率高達65%，製備方法簡單，能耗少，成本低。
【具體實施方式】
[0015] 一種別嘌醇的製備方法，包括如下步驟： (1 )、將134g原甲酸三乙酯、82. 5g嗎啉、37. 5ml乙腈、63g氰乙醯胺按順序投入反應容 器中進行攪拌，蒸汽加熱至回流，回流反應4h，最初的回流溫度會為117°C，最後回流溫度 為82°C，將回流結束後得到的混合物冷卻至25-35°C，然後依次進行乙醇洗滌和30°C真空 乾燥，獲得縮合物；
【權利要求】
1. 一種別嘌醇的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟： (1) 、將原甲酸三乙酯、嗎啉、乙腈、氰乙醯胺按順序投入反應容器中進行攪拌，蒸汽加 熱至回流，回流反應4h，最初的回流溫度會為117°C，最後回流溫度為82°C，將回流結束後 得到的混合物冷卻至25-35°C，然後依次進行洗滌和真空乾燥，獲得縮合物； (2) 、把純化水、步驟（1)得到的縮合物、水合肼按順序投入反應容器中進行攪拌，迅速 加熱到90-100°C，並使溫度保持在90°C以上20分鐘，然後將混合物冷卻至60°C，然後加入 稀硫酸和冰進行水解酸化反應；酸化反應至5°C後收集結晶水化物，最後結晶水化物經洗 滌和真空乾燥，獲得3-氨基-4-吡唑甲醯胺的半硫酸鹽； (3) 、將3-氨基-4-吡唑甲醯胺的半硫酸鹽加入到甲醯胺中攪拌加熱至140-150°C，保 溫反應5小時，反應結束後將反應物降溫至25-35°C，經洗滌獲得別嘌醇粗品； (4) 、別嘌醇粗品、活性炭加入到濃鹽酸中進行脫色，脫色後的產物加入到25°C氫氧化 鈉溶液中重結晶，最後經洗滌和真空乾燥，獲得別嘌醇產品。
2. 根據權利要求1所述的一種別嘌醇的製備方法，其特徵在於：所述的甲酸三乙酯、嗎 琳、乙臆、氛乙醜胺的質量比為2. 1-2. 2 : 1.3-1. 4 :0.4-0. 5 : 1。
3. 根據權利要求1所述的一種別嘌醇的製備方法，其特徵在於：所述的水合肼選用體 積百分比為85 %的水合肼，所述的純化水、步驟（1)得到的縮合物、水合肼的質量比為1 : 0? 2_0. 3 : 0? 08_0. 09。
4. 根據權利要求1所述的一種別嘌醇的製備方法，其特徵在於：所述的3-氨基-4-吡 唑甲醯胺的半硫酸鹽和甲醯胺的質量比為1:3-3. 5。
5. 根據權利要求1所述的一種別嘌醇的製備方法，其特徵在於：所述的濃鹽酸的PH值 為5,所述的別嘌醇粗品和活性炭的質量比為1 : 0.1-0. 2。
6. 根據權利要求1所述的一種別嘌醇的製備方法，其特徵在於：所述的步驟（1)中的回 流反應後的產物選用乙醇進行洗滌。
7. 根據權利要求1所述的一種別嘌醇的製備方法，其特徵在於：所述的步驟（2)中的稀 硫酸的PH值為1. 5,所述的步驟（2)中結晶水化物選用水和丙酮進行洗滌，所述的步驟（3) 中反應後的反應物經水和丙酮進行洗滌，所述的步驟（4)中的洗滌步驟採用冷水和丙酮進 行洗洚。
8. 根據權利要求1所述的一種別嘌醇的製備方法，其特徵在於：所述的步驟（4)中的氫 氧化鈉溶液的質量百分比濃度為1. 5-2. 5%。
【文檔編號】C07D487/04GK104387394SQ201410689405
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2014年11月26日 優先權日:2014年11月26日
【發明者】楊會來, 毛傑, 孫學喜 申請人:千輝藥業（安徽）有限責任公司