羥基脒基苯類衍生物及其製備方法和醫藥用途

2023-05-16 21:44:41

羥基脒基苯類衍生物及其製備方法和醫藥用途
【專利摘要】本發明涉及一種通式（I）所示的一種羥基脒基苯類衍生物、其製備方法以及含有該衍生物的藥物組合物、以及其作為治療劑特別是作為二肽基肽酶Ⅳ抑制劑的用途，其中通式（I）中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。
【專利說明】羥基脒基苯類衍生物及其製備方法和醫藥用途

【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種通式（I)所示的一種羥基脒基苯類衍生 物、其製備方法以及含有該衍生物的藥物組合物、以及其作為治療劑特別是作為二肽基肽 酶IV抑制劑的用途。

【背景技術】
[0002] 胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)是一種主要由腸道L細胞產生的激素，屬於一種腸 促胰島素（incretin)。其生理作用是促進胰臟胰島β-細胞的胰島素分泌，抑制胰臟胰島 細胞分泌胰高血糖素，還可以通過中樞神經系統抑制食慾。所以GLP-1的生理作用有 助於糖尿病的治療，是控制血糖和與糖尿病密切相關的內源性物質。由於GLP-1在血液中 容易被二肽基肽酶-4 (DPP-4)降解，半衰期只有數分鐘。這樣，研究DPP-4抑制劑以維持 GLP-1血液中水平，成為治療2型糖尿病的一個途徑。
[0003] 武田公司解析了 DPP-4與十肽複合物晶體結構，揭示出底物與酶結合的特異性 和水解過程的結構特徵（Aertgeerts K，et al. Protein Sci，2004,13: 412)。
[0004] 二肽基肽酶-4 (DPP-4)是一種絲氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一個脯氨酸殘 基的肽鏈裡裂解N -末端二肽酶，儘管DPP-4對哺乳動物的生理作用還沒有得到完全的證 實，但其在神經酶代謝，T 一細胞激活，癌細胞轉移入內皮及HIV病毒進入淋巴樣細胞過程 中都起到重要的作用。
[0005] 最近，有研究表明DPP-4可以阻止胰升糖素樣肽（GLP) -1的分泌，尤其，它可以 裂解GLP-1中N-末端的組-丙二肽酶，使其從活性形式的GLP-1 (7-36) NH2降解為無活性 的GLP-1 NH2。由於生理情況下，循環血中完整GLP-1的半衰期很短，DPP-4降解GLP-1後 的無活性代謝物能與GLP-1受體結合拮抗活性GLP-1從而縮短了對GLP-1的生理反應。而 DPP-4抑制劑能完全保護內源性甚至外源性的GLP-1不被DPP-4滅活，極大的提高GLP-1的 生理活性（5?10倍），由於GLP-1對胰腺胰島素的分泌是一個重要的刺激器並能直接影響 葡萄糖的分配，DPP-4抑制劑對非胰島素依賴型糖尿病的治療起到很好的作用。
[0006] DPP-4抑制劑是近年2型糖尿病領域的研究熱點。目前已上市的五種DPP-4抑制 劑包括阿格列汀（alogliptin)，利格列汀（linagliptin)，沙格列汀（saxagliptin)，西他 列汀（sitagliptin)和維格列汀（vildagliptin)。這些小分子抑制劑對DPP-4具有高度的 親和力，其半數抑制濃度（IC50)為納摩爾級。其中，阿格列汀、利格列汀和西他列汀通過非 共價鍵與DPP-4酶催化區域結合。相反，沙格列汀則通過共價鍵形成酶-抑制劑複合物，而 後者的生成和分解速度均非常緩慢，故即使是原藥已從循環系統清除後仍對DPP-4具有抑 製作用。這類口服降糖藥物(其構-效關係及重要的藥效/藥動學性質已有報導)具有良好 的耐受性、安全性及臨床療效，可能特別適於輕、中度空腹高血糖症老年患者的治療。
[0007] 本發明的目的是提供一種新的具有抑制DPP-4活性並且可用於糖尿病或類似疾 病的治療或緩解性藥物的化合物。


【發明內容】

[0008] 本發明的目的在於彌補現有技術中存在的不足之處，利用羥基脒基鹼性弱，在生 理pH條件下以非質子化的形式存在而增強藥物在胃腸道的吸收，同時由於改造而得到的 和二肽基肽酶-4氫鍵結合力增強的意想不到的效果，由此完成了本發明。
[0009] 本發明的目的是通過以下措施實現的： 本發明的目的在於提供通式（I )所示一種羥基脒基苯類衍生物或其藥用鹽：

【權利要求】
1. 一種羥基脒基苯類衍生物，其特徵在於：由以下通式（I )所示的化合物或其藥用 鹽：
其中： 札選自氫原子或氟原子； 馬選自甲基、甲苯基或取代的甲苯基、鄰甲苯甲腈基、間甲苯甲酸甲酯基、2-甲基噻吩 基或氰基取代的2-甲基噻吩基； R3選自氫原子或甲醯基、乙醯基。
2. 根據權利要求1所述的一種羥基脒基苯類衍生物，或其可藥用鹽，其特徵在於：?為 氫原子或氟原子，馬為氫原子。
3. 根據權利要求1?2所述的一種羥基脒基苯類衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特 徵在於：所述的化合物優選以下結構： 化合物L 化合物12
化合物15 化合物I6
4. 權利要求1?3所述的一種羥基脒基苯類衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在 於：所述的藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫氟酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷 酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、 對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽，苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、苦味酸鹽、酒石酸、檸檬酸鹽、富馬酸鹽。
5. 權利要求1通式（I )的一種羥基脒基苯類衍生物或其藥學上可接受的鹽的製備方 法，包括：
其中Ri、R2、R3的定義同權利要求1。
6. -種藥物組合物，其含有治療有效劑量的根據權利要求1?4中任何一項所述的化 合物或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可以接受的載體或賦形劑。
7. 根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療II型糖尿病、高血 糖症、肥胖症或胰島素抵抗症的藥物中的用途。
8. -種體外抑制二肽基肽酶IV催化活性的方法，其中包括將所述的二肽基肽酶IV與權 利要求1?4中任何一項所述的化合物或鹽接觸。
9. 根據權利要求6所述的藥物組合物在製備治療II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰 島素抵抗症的藥物中的用途。
【文檔編號】A61K31/513GK104109147SQ201410279661
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2014年6月21日 優先權日:2014年6月21日
【發明者】徐奎 申請人:安徽省逸欣銘醫藥科技有限公司