鹽酸文拉法辛的晶形的製作方法

2023-05-06 14:26:46 3

專利名稱：鹽酸文拉法辛的晶形的製作方法
技術領域：
本發明涉及鹽酸文拉法辛的晶形、其製備方法以及包含這些結晶形式的藥物組合物。
本發明涉及鹽酸文拉法辛的晶形。鹽酸文拉法辛是已知的，其化學名稱為1-[(2-二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環己醇鹽酸鹽。鹽酸文拉法辛具有如下的結構式 文拉法辛是一種抗抑鬱劑並且是通過抑制去甲腎上腺素(3H-NE)和血清素(14C-5HT)的突觸吸收而起作用的。在EP-A-112,669中以及Yardley等人在J.Med.Chem.，1990，第33卷，第2899頁中公開了鹽酸文拉法辛的製備方法。這種鹽酸鹽是理想的，這是因為其確保了文拉法辛能夠被方便的進行配製。仍然需要製造具有重現性的、純的和結晶形式的文拉法辛以確保該製劑符合嚴格的藥物需求和規範。此外，在經濟上希望該產品能長期穩定而不需要特殊的儲存條件。在上述專利和出版物中所提及的方法能製備具有215至217℃之間熔點的鹽酸文拉法辛的結晶形式，其在這裡被稱為C型。令人吃驚地是，現在發現了一些新型的在這裡被稱為A型和B型的鹽酸文拉法辛的晶形以及一種新的在這裡被稱為D型的鹽酸文拉法辛的結晶水合物。本發明的新形式具有良好的熱穩定性和/或良好的溶解度特性。B型的另一種優點是這種形式比目前已知的C型具有更高的熱力學穩定性。
因此，本發明涉及如下的鹽酸文拉法辛的多晶型物A、B和D表現出具有以如下的d-值()來進行表示的特徵峰的特徵性X-射線粉末衍射圖的1-[(2-二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環己醇鹽酸鹽的結晶多晶型物在這裡被稱為A型
15.3(vw)，11.9(w)，9.6(w)，9.1(vw)，8.1(vw)，7.7(w)，6.3(vw)，6.0(m)，5.92(m)，5.55(m)，5.46(vw)，5.20(m)，5.00(w)，4.91(vw)，4.77(m)，4.57(s)，4.49(s)，4.31(s)，4.26(s)，4.04(vw)，3.98(vw)，3.90(vw)，3.82(w)，3.68(vw)，3.60(w)，3.52(w)，3.45(vw)，3.33(m)，3.29(m)，3.22(vw)，3.15(vw)，3.07(vw)，2.87(vw)，2.81(w)，2.72(vw)，2.58(vw)，2.51(vw)，2.49(vw)，2.43(vw)，2.35(vw)；在這裡和下面括號中的縮寫指的是(vs)＝非常強的強度；(s)＝強的強度；(m)＝中等的強度；(w)＝弱的強度；(vw)＝非常弱的強度；和(sh)＝肩峰。
在這裡被稱為A型的1-[(2-二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環己醇鹽酸鹽的結晶多晶型物具有以如下波數(cm-1)來進行表示的特徵性拉曼譜帶3075(m)，3059(m)，3014(s)，3000(m)，2938(vs)，2915(s)，2900(sh)，2863(m)，2835(m)，1613(s)，1583(w)，1464(m)，1447(m)，1273(m)，1238(m)，1201(s)，1181(s)，1142(m)，1084(w)，1062(w)，1045(m)，984(m)，974(m)，961(w)，863(m)，849(s)，839(s)，818(s)，739(m)，722(m)，662(w)，636(m)，498(w)，454(w)，417(m)，372(w)，221(m)。
表現出具有以如下的d-值()來進行表示的特徵峰的特徵性X-射線粉末衍射圖的1-[(2-二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環己醇鹽酸鹽的結晶多晶型物在這裡被稱為B型13.0(w)，8.6(s)，6.5(m)，5.86(w)，5.71(s)，5.34(vw)，5.22(vw)，5.11(vw)，4.85(m)，4.48(m)，4.36(vs)，4.08(s)，3.90(m)，3.70(vw)，3.50(vw)，3.47(w)，3.35(vw)，3.27(w)，3.23(vw)，3.16(w)，3.10(vw)，3.04(vw)，3.00(vw)，2.86(w)，2.83(vw)，2.76(vw)，2.73(vw)，2.71(vw)，2.62(vw)，2.55(m)，2.48(vw)，2.43(vw)，2.39(vw)，2.34(vw)。
表現出具有以如下的d-值()來進行表示的特徵峰的特徵性X-射線粉末衍射圖的1-[(2-二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環己醇鹽酸鹽的結晶多晶型物在這裡被稱為D型11.7(s)，10.2(w)，7.7(vw)，6.8(m)，5.90(vs)，5.67(w)，5.57(vw)，5.37(m)，5.04(w)，4.91(vw)，4.76(m)，4.70(m)，4.53(w)，4.47(w)，4.42(vw)，4.32(m)，4.14(m)，4.10(w)，3.95(vw)，3.84(w)，3.77(vw)，3.68(w)，3.60(vw)，3.50(w)，3.35(m)，3.28(w)，3.15(w)，3.07(vw)，3.04(vw)，3.01(vw)，2.93(w)，2.84(w)，2.77(vw)，2.72(w)，2.68(vw)，2.63(w)，2.59(w)，2.46(vw)，2.37(vw)，2.35(vw)，2.31(vw)，2.27(vw)，2.26(vw)。
在這裡被稱為D型的1-[(2-二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環己醇鹽酸鹽的結晶多晶型物具有以如下波數(cm-1)來進行表示的特徵性拉曼譜帶3082(w)，3058(m)，3022(m)，2998(w)，2972(m)，2953(s)，2938(vs)，2916(m)，2899(m)，2865(m)，2856(m)，2835(m)，1616(vs)，1584(w)，1472(m)，1452(m)，1440(m)，1322(w)，1303(w)，1268(m)，1254(w)，1241(w)，1202(m)，1182(s)，1143(w)，1078(w)，1062(w)，1044(w)，980(m)，973(w)，862(w)，848(s)，840(s)，817(vs)，738(w)，723(w)，661(w)，637(m)，417(m)，375(w)，277(w)，224(m)，178(w)。
已知C型表現出具有以如下的d-值()來進行表示的特徵峰的特徵性X-射線粉末衍射

圖12.9(w)，10.5(w)，8.6(vw)，6.9(s)，6.5(m)，5.66(w)，5.52(w)，5.41(m)，5.25(w)，5.10(w)，4.67(s)，4.47(w)，4.34(vs)，4.18(vs)，4.07(m)，3.99(vw)，3.87(vw)，3.69(vw)，3.55(m)，3.51(vw)，3.46(w)，3.39(w)，3.32(vw)，3.26(w)，3.12(m)，3.09(w)，2.94(vw)，2.88(w)，2.83(m)，2.75(vw)，2.73(vw)，2.69(w)，2.64(m)，2.55(m)，2.48(vw)，2.46(vw)，2.43(vw)，2.38(w)，2.35(vw)，2.32(w)，2.30(w)，2.26(vw)。
H.P.Klug和L.E.Alexander，J.Wiley，New York(1974)在「X-射線衍射方法」中對X-射線粉末衍射圖的理論進行了討論。
此外，本發明涉及A、B和D型晶形的製備方法。此外，本發明涉及製備高純度的B型結晶形式的方法。高純度的B型被理解為這種形式的含量為95％重量，尤其是97.5％重量並且優選99％重量。
為了形成A型的結晶，可以通過將C型加熱至恰好高於其熔點的溫度上(例如高於其熔點1至20℃，尤其是1至10℃)來製備A型結晶。
B型可以通過將C型多晶型物的結晶漿液在有機溶劑中進行平衡來製備，其中所說的有機溶劑優選醇或酮溶劑，尤其是異丙醇，然後分離出B型。該方法可以在加入或不加入結晶晶種的條件下來進行。優選地加入結晶晶種。
或者，B型可以通過將鹽酸文拉法辛在升高的溫度下(例如40至80℃，尤其是50至70℃)溶解於一種有機溶劑中，隨後進行冷卻來製備，其中所說的有機溶劑優選異丙醇。優選地將其冷卻至室溫。鹽酸文拉法辛的濃度為例如5至20％重量，尤其是10至15％重量。冷卻速度可以進行變化，例如可為每分鐘0.1至2℃，尤其是0.1至0.5℃。優選地，向其中加入B型結晶的晶種，尤其是在亞穩態的區域寬度下加入該晶種，例如在低於完全溶解溫度1至10℃，尤其是1至3℃的條件下來加入。所加入的結晶晶種的數量為例如鹽酸文拉法辛數量的2至10％，尤其是10％。在加入之前，該結晶晶種優選地是被磨細的。
D型可以通過將鹽酸文拉法辛的水性溶液進行蒸發來進行製備。優選地在10至60℃的溫度下進行蒸發，最優選20至40℃，尤其是在室溫下進行蒸發。其優選地是在空氣中進行的。
A、B和D型結晶多晶型物的製備通常是通過使用C型作為起始化合物來進行的。
C型可以通過例如在升高的溫度下(例如40至80℃，尤其是50至70℃)製備鹽酸文拉法辛在異丙醇中的溶液，隨後將該溶液進行冷卻(例如冷卻至0至20℃，尤其是約0℃)來進行製備。然後可以將所沉澱出來的C型分離出來。
本發明的另一個目的是包含有效量A、B或D型結晶多晶型物和可藥用載體的藥物組合物。
該多晶型物可以以單一組分或混合物的形式被應用。
至於鹽酸文拉法辛的藥物組合物而言，以鹽酸文拉法辛的總量為基礎，優選包含25-100％重量，尤其是50-100％重量的至少一種這些新型形式。優選地，鹽酸文法拉辛的新型多晶型物的數量為75-100％重量，尤其是90-100％重量。十分優選95-100％重量。
如下的實施例對本發明進行了更為詳細的說明。除非特別說明，溫度的單位為攝氏度，份數和百分比都是重量。
實施例1多晶型物C的製備在60℃下將100份鹽酸文拉法辛溶解於1600份異丙醇中，隨後將其冷卻至0℃。這會使得C型沉澱出來。X-射線粉末衍射研究表明該產物是多晶型物C(見圖1)。
實施例2多晶型物A的製備將C型的鹽酸文拉法辛加熱至高於其熔點的溫度。新形成的A型結晶從這種熔化物中開始生長出來。X-射線粉末衍射研究表示該產物是多晶型物A(見圖2)。A型的拉曼光譜見圖3。
實施例3多晶型物B的製備將在800份異丙醇中的100份C型鹽酸文拉法辛的結晶漿液平衡三天。隨後對其進行過濾，然後進行乾燥，獲得純的B型鹽酸文拉法辛。X-射線粉末衍射研究表明該產物是多晶型物B(見圖4)。
實施例4多晶型物D的製備將80份的C型鹽酸文拉法辛溶解於500份水中。在室溫下在空氣中對該溶液進行蒸發。得到D型的鹽酸文拉法辛。X-射線粉末衍射研究表明該產物是多晶型物D(見圖5)。D型的拉曼光譜見圖6。
實施例5多晶型物B的製備在70℃下，將100份C型的鹽酸文拉法辛溶解於800份異丙醇中。在63℃下將10份磨細的B型鹽酸文拉法辛作為結晶晶種加入到其中。以每分鐘0.1℃的冷卻速度將該溫度降低至室溫。隨後進行過濾和乾燥，得到純的B型的鹽酸文拉法辛。
附圖的簡要說明圖1是C型的特徵性X-射線粉末衍射2是A型的特徵性X-射線粉末衍射3是A型的特徵性拉曼光譜圖4是B型的特徵性X-射線粉末衍射5是D型的特徵性X-射線粉末衍射6是D型的特徵性拉曼光譜
權利要求
1.一種表現出具有如下的以d-值()來進行表示的特徵峰的特徵性X-射線粉末衍射圖的1-[(2-二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環己醇鹽酸鹽的結晶多晶型物15.3(vw)，11.9(w)，9.6(w)，9.1(vw)，8.1(vw)，7.7(w)，6.3(vw)，6.0(m)，5.92(m)，5.55(m)，5.46(vw)，5.20(m)，5.00(w)，4.91(vw)，4.77(m)，4.57(s)，4.49(s)，4.31(s)，4.26(s)，4.04(vw)，3.98(vw)，3.90(vw)，3.82(w)，3.68(vw)，3.60(w)，3.52(w)，3.45(vw)，3.33(m)，3.29(m)，3.22(vw)，3.15(vw)，3.07(vw)，2.87(vw)，2.81(w)，2.72(vw)，2.58(vw)，2.51(vw)，2.49(vw)，2.43(vw)，2.35(vw)；其中(s)＝強的強度；(m)＝中等強度；(w)＝弱的強度；和(vw)＝非常弱的強度。
2.一種具有以如下波數(cm-1)來進行表示的特徵性拉曼譜帶的1-[(2-二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環己醇鹽酸鹽的結晶多晶型物3075(m)，3059(m)，3014(s)，3000(m)，2938(vs)，2915(s)，2900(sh)，2863(m)，2835(m)，1613(s)，1583(w)，1464(m)，1447(m)，1273(m)，1238(m)，1201(s)，1181(s)，1142(m)，1084(w)，1062(w)，1045(m)，984(m)，974(m)，961(w)，863(m)，849(s)，839(s)，818(s)，739(m)，722(m)，662(w)，636(m)，498(w)，454(w)，417(m)，372(w)，221(m)；其中(vs)＝非常強的強度；(s)＝強的強度；(m)＝中等強度；(w)＝弱的強度；和(sh)＝肩峰。
3.一種表現出具有如下的以d-值()來進行表示的特徵峰的特徵性X-射線粉末衍射圖的1-[(2-二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環己醇鹽酸鹽的結晶多晶型物13.0(w)，8.6(s)，6.5(m)，5.86(w)，5.71(s)，5.34(vw)，5.22(vw)，5.11(vw)，4.85(m)，4.48(m)，4.36(vs)，4.08(s)，3.90(m)，3.70(vw)，3.50(vw)，3.47(w)，3.35(vw)，3.27(w)，3.23(vw)，3.16(w)，3.10(vw)，3.04(vw)，3.00(vw)，2.86(w)，2.83(vw)，2.76(vw)，2.73(vw)，2.71(vw)，2.62(vw)，2.55(m)，2.48(vw)，2.43(vw)，2.39(vw)，2.34(vw)；其中(vs)＝非常強的強度；(s)＝強的強度；(m)＝中等強度；(w)＝弱的強度；和(vw)＝非常弱的強度。
4.一種表現出具有如下的以d-值()來進行表示的特徵峰的特徵性X-射線粉末衍射圖的1-[(2-二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環己醇鹽酸鹽的結晶多晶型物11.7(s)，10.2(w)，7.7(vw)，6.8(m)，5.90(vs)，5.67(w)，5.57(vw)，5.37(m)，5.04(w)，4.91(vw)，4.76(m)，4.70(m)，4.53(w)，4.47(w)，4.42(vw)，4.32(m)，4.14(m)，4.10(w)，3.95(vw)，3.84(w)，3.77(vw)，3.68(w)，3.60(vw)，3.50(w)，3.35(m)，3.28(w)，3.15(w)，3.07(vw)，3.04(vw)，3.01(vw)，2.93(w)，2.84(w)，2.77(vw)，2.72(w)，2.68(vw)，2.63(w)，2.59(w)，2.46(vw)，2.37(vw)，2.35(vw)，2.31(vw)，2.27(vw)，2.26(vw)；其中(vs)＝非常強的強度；(s)＝強的強度；(m)＝中等強度；(w)＝弱的強度；和(vw)＝非常弱的強度。
5.一種具有以如下波數(cm-1)來進行表示的特徵性拉曼譜帶的1-[(2-二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環己醇鹽酸鹽的結晶多晶型物3082(w)，3058(m)，3022(m)，2998(w)，2972(m)，2953(s)，2938(vs)，2916(m)，2899(m)，2865(m)，2856(m)，2835(m)，1616(vs)，1584(w)，1472(m)，1452(m)，1440(m)，1322(w)，1303(w)，1268(m)，1254(w)，1241(w)，1202(m)，1182(s)，1143(w)，1078(w)，1062(w)，1044(w)，980(m)，973(w)，862(w)，848(s)，840(s)，817(vs)，738(w)，723(w)，661(w)，637(m)，417(m)，375(w)，277(w)，224(m)，178(w)；其中(vs)＝非常強的強度；(s)＝強的強度；(m)＝中等強度；和(w)＝弱的強度。
6.一種製備如權利要求1或2所述的結晶多晶型物的方法，該方法包括將C型多晶型物加熱至恰好高於其熔點的溫度上以便於形成如權利要求1或2所述的結晶多晶型物。
7.一種製備如權利要求3所述的結晶多晶型物的方法，該方法包括在升高的溫度下將文拉法辛溶解於一種有機溶劑中，形成一種溶液，向其中加入結晶晶種，將該溶液進行冷卻，隨後將如權利要求3所述的結晶多晶型物分離出來，其中所說的有機溶劑優選異丙醇。
8.如權利要求7所述的方法，其中所說的結晶晶種在加入到該溶液中之前是被磨細的。
9.一種製備如權利要求3所述的結晶多晶型物的方法，該方法包括將多晶型物C的結晶漿液在異丙醇中進行平衡，隨後分離出如權利要求3所述的結晶多晶型物。
10.一種製備如權利要求4或5所述的結晶多晶型物的方法，該方法包括將1-[(2-二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環己醇鹽酸鹽的水性溶液進行蒸發或冷凍乾燥。
11.一種包含有效量的如權利要求1至5中任意一項所述的結晶多晶型物和可藥用載體的藥物組合物。
全文摘要
本發明發現了在說明書中被稱為多晶型物A、B和D的鹽酸文拉法辛晶形。此外，本發明涉及這些晶形的製備方法以及包含該晶形的藥物組合物。
文檔編號A61P43/00GK1501910SQ01818375
公開日2004年6月2日 申請日期2001年10月23日 優先權日2000年10月31日
發明者P·A·范德沙爾夫, C·馬科利, M·謝拉吉維茨, B·弗雷爾穆斯, P A 範德沙爾夫, 評, 錐 濾 申請人:西巴特殊化學品控股有限公司