四氫吡啶酮並1,3－二氮雜環化合物及其製備方法

2023-05-17 09:16:41 1

專利名稱：四氫吡啶酮並1,3－二氮雜環化合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及四氫吡啶酮並1，3-二氮雜環化合物及其製備方法。
背景技術：
多官能化的小分子雜環化合物在藥物開發中具有重要的作用。20世紀90年代以來，隨著高通量篩選在藥物開發中的應用，人們對於小分子雜環化合物的需求越來越大。傳統的線性合成費時費力，無法滿足人們的需求。多組分反應可以快速合成出化合物庫，受到了學術界和工業界的廣泛關注，有關該領域的研究已經成為一個熱點。
雜環烯酮縮胺作為一類特殊的雜環化合物，可以與各種雙親電試劑反應合成一些用常規方法難於合成的稠雜環化合物，而受到廣泛重視，已有發表的論文對其反應性能進行了詳細的探討和論述(Huang，Z-T.and Wang，M-X.Heterocycles 1994，37，1233；Huang，Z.-T.；Wang，M.-X.Progress in Natural Science 2002，12，249.)。值得指出的是一些烯酮縮胺衍生物顯示出一定的生物活性，如殺蟲、抗組胺、抗潰瘍等活性。

發明內容
本發明的目的是提供一種結構新穎的四氫吡啶酮並1，3-二氮雜環化合物及其製備方法。
本發明所提供的四氫吡啶酮並1，3-二氮雜環化合物，其結構如式I， (式I)其中，R為乙醯基，硝基，腈基，酯基，芳醯基，雜環芳醯基；R2為氫，烷基，苄基；R1為烷基，環烷基，芳基，苄基，雜環取代基；n為1，2或3。
本發明四氫吡啶酮並1，3-二氮雜環化合物的製備方法，是將式II結構的雜環烯酮縮胺、式III結構的醛與式IV結構的丙二酸亞異丙酯在鹼的催化作用下進行反應，得到所述四氫吡啶酮並1，3-二氮雜環化合物； (式II (式III) (式IV)其中，R為乙醯基，硝基，腈基，酯基，芳醯基，雜環芳醯基；R2為氫，烷基，苄基；R1為烷基，環烷基，芳基，苄基，雜環取代基；n為1，2或3。
在上述製備方法中，式II結構的雜環烯酮縮胺∶式III結構的醛∶式IV結構的丙二酸亞異丙酯的摩爾比為1∶0.5-2∶0.5-2。
反應過程中，鹼包括有機鹼和無機鹼，有機鹼包括吡啶，三乙胺，N-甲基嗎啉，二異丙基乙基胺，三甲胺，雜環烯酮縮胺；無機鹼包括乙酸鈉，碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，氟化鈉，氟化鉀，乙酸氨。鹼與式II雜環烯酮縮胺的摩爾比為0.01-5.00∶1。反應溶劑選自乙腈，四氫呋喃，三氯甲烷，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲苯，乙醇，甲醇，乙酸乙酯。反應的溫度為0-200℃。
本發明採用利用雜環烯酮縮胺的良好反應活性合成出四氫吡啶酮並1，3-二氮雜環化合物，合成方法操作簡便，反應產率高；所得四氫吡啶酮並1，3-二氮雜環化合物具有生物活性，可作為殺蟲劑和除草劑用於農藥等領域。


圖1為實施例1所得產物的核磁共振氫譜圖；圖2為實施例1所得產物的核磁共振碳譜圖；圖3為實施例2所得產物的核磁共振氫譜圖；圖4為實施例2所得產物的核磁共振碳譜圖；圖5為實施例4所得產物的核磁共振氫譜圖。
具體實施例方式
在本發明中，四氫吡啶酮並1，3-二氮雜環化合物(如式I所示)的合成是通過雜環烯酮縮胺(式II)，醛(式III)與丙二酸亞異丙酯(Meldrum’s acid，式IV)在鹼催化下的三組分反應製得的，反應式如下 所用的雜環烯酮縮胺可參照文獻進行合成(a)Huang，Z.-T.；Liu，Z.-R.Synth.Commun.1989，19，943.(b)Wang，H.-T.；Wang，X.-J.；Huang，Z.-T.Chem.Ber.1990，122，2141.(c)Zhao，M.-X.；Wang，M.-X.；Huang，Z.-T.Tetrahedron2002，58，1309.製備反應進程可以採用TLC方法來監控，反應結束後，將反應溶劑蒸乾，加入適當溶劑重結晶，過濾或經柱色譜純化(矽膠柱)即可得到式I化合物。
實施例1、製備8-苯甲醯基-7-苯基-2，3，6，7-四氫咪唑[1，2-a]吡啶-5-酮將2-苯甲醯基亞甲基四氫咪唑(2.0毫摩爾)，丙二酸亞異丙酯(2.4毫摩爾)和苯甲醛(2.4毫摩爾)溶於約30ml乾燥乙腈，滴入0.4毫摩爾三乙胺，加熱回流3小時，反應完成。減壓蒸除溶劑，殘餘物過矽膠柱分離，得產品8-苯甲醯基-7-苯基-2，3，6，7-四氫咪唑[1，2-a]吡啶-5-酮551毫克，產率86％。
其熔點為166-167℃；紅外光譜(KBr壓片，JASCO FT/IR 480 plus儀)v 1690，1634，1393，1269，912cm-1。
核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AV 300儀)在室溫下測定δ2.78(dd，J＝2.1，16.5Hz，1H)，2.98(dd，J＝6.6，16.5Hz，1H)，3.84-3.95(m，3H)，4.10-4.15(m，2H)，7.01-7.31(m，10H)，9.73(s，1H)。
核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AV 300儀)在室溫下測定δ38.16，40.85，41.89，42.81，88.43，126.47，126.70，126.80，127.91，128.80，129.18，141.22，144.00，157.38，168.06，192.20。
質譜(電離源，AEI MS-50儀)318(M+，100％)，241(52)，213(54)，105(22)。
其核磁共振氫譜和碳譜分別如圖1和圖2所示。
實施例2、製備8-乙醯基-7-苯基-2，3，6，7-四氫咪唑[1，2-a]吡啶-5-酮用2-乙醯基亞甲基四氫咪唑代替實施例1中的2-苯甲醯基亞甲基四氫咪唑，其餘與實施例1相同，加熱回流1小時，反應完成。減壓蒸除溶劑，殘餘物用乙酸乙酯重結晶，母液濃縮過矽膠柱分離，共得產品8-乙醯基-7-苯基-2，3，6，7-四氫咪唑[1，2-a]吡啶-5-酮466毫克，產率91％。
其熔點為177-179℃；紅外光譜(KBr壓片，JASCO FT/IR 480 plus儀)v 3301，1692，1646，1544，980cm-1。
核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AV 300儀)在室溫下測定δ1.96(s，3H)，2.80(dd，J＝1.8，16.5Hz，1H)，3.03(dd，J＝7.8，16.5Hz，1H)，3.77-3.90(m，3H)，3.97-4.06(m，1H)，4.15(dd，J＝1.8，7.8Hz，1H)，7.10-7.30(m，5H)，9.28(s，1H)。
核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AV 300儀)在室溫下測定δ26.43，38.29，40.73，41.78，42.58，88.30，126.65，126.98，128.88，143.53，155.27，167.65，194.47。
質譜(電離源，AEI MS-50儀)256(M+，93％)，213(100)，179(90)。
其核磁共振氫譜和碳譜分別如圖3和圖4所示。
實施例3、製備8-苯甲醯基-1-甲基-7-苯基-2，3，6，7-四氫咪唑[1，2-a]吡啶-5-酮用1-N-甲基2-苯甲醯基亞甲基四氫咪唑代替實施例1中的2-苯甲醯基亞甲基四氫咪唑，其餘與實施例1相同，加熱回流2小時，反應完成。減壓蒸除溶劑，殘餘物過矽膠柱分離，得產品8-苯甲醯基-1-甲基-7-苯基-2，3，6，7-四氫咪唑[1，2-a]吡啶-5-酮460毫克，(按回收原料計算)產率79％。
其熔點為200-202℃；紅外光譜(KBr壓片，JASCO FT/IR 480 plus儀)v 1691，1617，1543，1481，1379，729cm-1。
核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AV 300儀)在室溫下測定2.82(dd，J＝2.5，16.7Hz，1H)，2.83(dd，J＝6.2，16.5Hz，1H)，3.01(s，3H)，3.56-3.66(m，1H)，3.73-3.82(m，1H)，3.86-3.95(m，1H)，3.98-4.06(m，1H)，4.17(dd，J＝2.4，6.1Hz)，7.16-7.43(m，10H)。
核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AV 300儀)在室溫下測定δ39.09，40.13，40.30，40.74，51.09，87.84，126.70，126.85，127.89，127.97，128.81，130.41，141.51，143.55，156.45，168.42，189.84。
質譜(電離源，AEI MS-50儀)332(M+，31％)，255(16)，227(100)。
實施例4、製備9-苯甲醯基-8-苯基-1，2，3，4，7，8-六氫-6-吡啶[1，2-a]嘧啶-6-酮。
用2-苯甲醯基亞甲基六氫嘧啶代替實施例1中的2-苯甲醯基亞甲基四氫咪唑，其他與實施例1相同。反應結束後，殘餘物用乙酸乙酯重結晶，母液濃縮過矽膠柱分離，共得到產物9-苯甲醯基-8-苯基-1，2，3，4，7，8-六氫-6-吡啶[1，2-a]嘧啶-6-酮605毫克，產率91％。
其熔點為167-168℃。
紅外光譜(KBr壓片，JASCO FT/IR 480 plus儀)v 3292，2967，1701，1609，1536，1147，910cm-1。
核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AV 300儀)在室溫下測定δ2.02-2.10(m，2H)，2.81(dd，J＝2.4，15.6Hz)，2.95(dd，J＝6.3，15.6HZ，1H)，3.46-3.60(m，3H)，3.95(dd，J＝2.4，6.3Hz，1H)，3.98-4.06(m，1H)，7.03-7.29(m，10H)，12.98(s，1H)。
質譜(電離源，AEI MS-50儀)332(M+，89％)，304(26)，255(56)，227(100)。
其核磁共振氫譜如圖5所示。
實施例5、製備8-苯甲醯基-7-(2-甲氧基苯基)-2，3，6，7-四氫咪唑[1，2-a]吡啶-5-酮用鄰甲氧基苯甲醛代替實施例1中的苯甲醛進行反應，其他與實施例1相同，反應結束後，減壓蒸除溶劑，殘餘物用乙酸乙酯重結晶，得到產物8-苯甲醯基-7-(2-甲氧基苯基)-2，3，6，7-四氫咪唑[1，2-a]吡啶-5-酮612毫克，產率88％。
其熔點為228-230℃。
紅外光譜(KBr壓片，JASCO FT/IR 480 plus儀)v 3252，1694，1530，1374，1104，913cm-1。
核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AV 300儀)在室溫下測定δ2.75-2.89(m，2H)，3.70(s，3H)，3.80-3.98(m，3H)，4.05-4.15(m，1H)，4.42(dd，J＝3.3，5.7Hz，1H)，6.81-6.87(m，2H)，6.95-6.98(dd，J＝1.2，7.5Hz)，7.09-7.31(m，6H)，9.78(s，1H)。
核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AV 300儀)在室溫下測定δ32.66，38.66，41.84，42.84，55.22，87.99，110.64，120.56，126.41，127.40，127.73，128.08，129.04，131.72，141.29，156.41，157.93，168.77，191.98。
質譜(電離源，AEI MS-50儀)348(M+，62％)，317(41)，299(20)，243(100)。
實施例6、製備9-苯甲醯基-8-(4-氯苯基)-1，2，3，4，7，8-六氫-6-吡啶[1，2-a]嘧啶-6-酮。
用對氯苯甲醛代替實施例4中的苯甲醛，進行反應，其他與實施例4相同，反應結束後，減壓蒸除溶劑，殘餘物用乙酸乙酯重結晶，母液濃縮過矽膠柱分離，共得到產物9-苯甲醯基-8-(4-氯苯基)-1，2，3，4，7，8-六氫-6-吡啶[1，2-a]嘧啶-6-酮680毫克，產率為92％。
其熔點為181-183℃。
核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AV 300儀)在室溫下測定δ2.01-2.09(m，2H)，2.76(dd，J＝2.1，15.9Hz，1H)，2.95(dd，J＝6.3，15.9Hz，1H)，3.45-3.59(m，3H)，3.92(dd，J＝2.1，6.3Hz，1H)，3.97-4.06(m，1H)，6.97-7.00(m，5H)，7.06-7.09(m，2H)，7.18-7.30(m，5H)，12.94(s，1H)。
核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AV 300儀)在室溫下測定δ20.76，36.49，38.70，38.90，40.37，89.46，126.05，127.95，128.27，128.63，128.88，132.46，141.82，142.12，156.74，168.64，190.17。
實施例7、製備製備9-苯甲醯基-8-異丙基-1，2，3，4，7，8-六氫-6-吡啶[1，2-a]嘧啶-6-酮。
用異丁醛代替實施例4中的苯甲醛進行反應，將反應混合物在50-60℃加熱回流4天，反應結束。減壓蒸除溶劑，殘餘物過矽膠柱分離，共得到產物9-苯甲醯基-8-異丙基-1，2，3，4，7，8-六氫-6-吡啶[1，2-a]嘧啶-6-酮393毫克，產率66％。
其熔點為138-139℃。
紅外光譜(KBr壓片，JASCO FT/IR 480 plus儀)v 1698，1608，1535，1153，907cm-1。
核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AV 300儀)在室溫下測定δ0.64(dd，J＝6.9，24Hz，6H)，1.41-1.47(m，1H)，1.99-2.07(m，2H)，2.54-2.60(m，1H)，2.66-2.78(m，2H)，3.39-3.61(m，3H)，4.03-4.12(m，1H)，7.31-7.37(m，5H)，12.80(s，1H)。
核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，Bruker AV 300儀)在室溫下測定δ19.19，20.80，20.86，32.83，35.27，37.24，38.60，38.64，90.80，127.10，128.01，128.41，142.51，156.09，170.47，190.60。
權利要求
1.式I結構的四氫吡啶酮並1，3-二氮雜環化合物， (式I)其中，R為乙醯基，硝基，腈基，酯基，芳醯基，雜環芳醯基；R2為氫，烷基，苄基；R1為烷基，環烷基，芳基，苄基，雜環取代基；n為1，2或3。
2.權利要求1所述四氫吡啶酮並1，3-二氮雜環化合物的製備方法，是將式II結構的雜環烯酮縮胺、式III結構的醛與式IV結構的丙二酸亞異丙酯在鹼的催化作用下進行反應，得到所述四氫吡啶酮並1，3-二氮雜環化合物； (式II) (式III) (式IV)其中，R為乙醯基，硝基，腈基，酯基，芳醯基，雜環芳醯基；R2為氫，烷基，苄基；R1為烷基，環烷基，芳基，苄基，雜環取代基；n為1，2或3。
3.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於式II結構的雜環烯酮縮胺∶式III結構的醛∶式IV結構的丙二酸亞異丙酯的摩爾比為1∶0.5-2∶0.5-2。
4.根據權利要求2或3所述的製備方法，其特徵在於所述鹼包括有機鹼和無機鹼，有機鹼包括吡啶，三乙胺，N-甲基嗎啉，二異丙基乙基胺，三甲胺，雜環烯酮縮胺；無機鹼包括乙酸鈉，碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，氟化鈉，氟化鉀，乙酸氨。
5.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於所述鹼與式II雜環烯酮縮胺的摩爾比為0.01-5.00∶1。
6.根據權利要求2或3所述的製備方法，其特徵在於反應溶劑選自乙腈，四氫呋喃，三氯甲烷，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲苯，乙醇，甲醇，乙酸乙酯。
7.根據權利要求2或3所述的製備方法，其特徵在於反應的溫度為0-200℃。
全文摘要
本發明公開了一種四氫吡啶酮並1，3－二氮雜環化合物及其製備方法。本發明所提供的四氫吡啶酮並1，3－二氮雜環化合物，其結構如式I，其中，R為乙醯基，硝基，腈基，酯基，芳醯基，雜環芳醯基；R
文檔編號C07D471/04GK101070321SQ200610076578
公開日2007年11月14日 申請日期2006年5月8日 優先權日2006年5月8日
發明者俞初一, 楊鵬輝, 趙梅欣, 黃志鏜 申請人:中國科學院化學研究所