一種頭孢他啶側鏈酸的合成方法
2023-05-01 16:39:06 2
專利名稱：一種頭孢他啶側鏈酸的合成方法
技術領域：
本發明涉及醫藥中間體合成領域，尤其涉及一種頭孢他啶側鏈酸的合成方法。
背景技術：
頭孢他啶屬於第三代頭孢類抗生素，於1978年被發現，1983年，英國葛蘭素公司首先將其開發上市。1992年，頭孢他啶在我國首次上市，1993年被正式列入我國基本藥物目錄。經過10多年的臨床應用驗證，頭孢他啶具有抗菌譜廣、耐酶等特點，它對銅綠假單胞菌的抗菌活性較強。頭孢他啶側鏈酸是半合成頭孢他啶藥物的重要中間體之一，它的品質和收率直接影響到所合成藥物頭孢他啶的質量好壞和成本的高低，現有技術中，由於頭孢他啶側鏈酸的合成工藝複雜且不易控制，限制了頭孢他啶藥物的發展。
發明內容
本發明正是為了克服上述不足，所要解決的技術問題是提供一種工藝簡單、條件易控制，可實現工業化生產的頭孢他啶側鏈酸的合成方法。為解決上述技術問題，本發明所採用的技術方案如下一種頭孢他啶側鏈酸的合成方法，它包括如下步驟向反應容器中依次加入頭孢他啶側鏈酸乙酯、甲醇、水和NaOH，在45 50°C條件下攪拌反應8 10h，然後加入活性炭攪拌1 2h，過濾，將濾液降溫至20°C以下，調節pH 至7，在40 45°C條件下減壓蒸餾回收甲醇，將剩餘濾液溶於水中，調節pH值至3，降溫至 5°C，繼續攪拌0. 5 lh，抽濾，依次用水、乙腈洗滌濾餅，將濾餅真空乾燥，得到淺黃色固體，即為頭孢他啶側鏈酸。所述頭孢他啶側鏈酸乙酯與NaOH的摩爾比優選為1 1 2，(mol mol)。所述甲醇的體積優選為頭孢他啶側鏈酸乙酯質量的8 10倍。所述水的體積優選為頭孢他啶側鏈酸乙酯質量的2 4倍。有益效果本發明所述的一種頭孢他啶側鏈酸的合成方法，工藝簡單，條件易控制，收率高、可實現工業化生產。
具體實施例方式實施例1向IL裝有冷凝管和機械攪拌的四口瓶中依次加入頭孢他啶側鏈酸乙酯 35. 6g(0. lmol)、甲醇 334mL、水 166mL 禾口 NaOH 6. 4g(0. 16mol)，在 45 50°C條件下攪拌反應他。用TLC跟蹤反應，結束後，加入活性炭2g攪拌lh，過濾，將濾液降溫至20°C以下， 用lmol/L鹽酸調至pH為7，在40 45°C條件下減壓蒸餾回收甲醇，將剩餘濾液溶於75mL 水中，用lmol/L鹽酸調至pH值為3，降溫到5°C，繼續攪拌30min，抽濾，依次用水50mL、乙腈50mL洗滌濾餅，將濾餅真空乾燥，得到淺黃色固體28. 3g，即為頭孢他啶側鏈酸，收率為 86%。
實施例2向2L裝有冷凝管和機械攪拌的四口瓶中依次加入頭孢他啶側鏈酸乙酯 71. 2g(0. 2mol)、甲醇 712mL、水和 NaOH 8g(0. 2mol)，在 45 50°C條件下攪拌反應 IOh0用TLC跟蹤反應，結束後，加入活性炭2g攪拌2h，過濾，將濾液降溫至20°C以下，用 lmol/L鹽酸調至pH為7，在40 45°C條件下減壓蒸餾回收甲醇，將剩餘濾液溶於60mL水中，用lmol/L鹽酸調至pH值為3，降溫到5°C，繼續攪拌lh，抽濾，依次用水50mL、乙腈50mL 洗滌濾餅，將濾餅真空乾燥，得到淺黃色固體55. 5g，即為頭孢他啶側鏈酸，收率為84%。實施例3向500mL裝有冷凝管和機械攪拌的四口瓶中依次加入頭孢他啶側鏈酸乙酯 17. 8g(0. 05mol)、甲醇 143mL、水 35. 6mL 和 NaOH 4g(0. lmol)，在 45 50°C條件下攪拌反應9h。用TLC跟蹤反應，結束後，加入活性炭2g攪拌1. 5h，過濾，將濾液降溫至20°C以下， 用lmol/L鹽酸調至pH為7，在40 45°C條件下減壓蒸餾回收甲醇，將剩餘濾液溶於90mL 水中，用lmol/L鹽酸調至pH值為3，降溫到5°C，繼續攪拌45min，抽濾，依次用水50mL、乙腈50mL洗滌濾餅，將濾餅真空乾燥，得到淺黃色固體14. 4g，即為頭孢他啶側鏈酸，收率為 82%。上述實施例不以任何方式限制本發明，凡是採用等同替換或等效變換的方式獲得的技術方案均落在本發明的保護範圍內。
權利要求
1.一種頭孢他啶側鏈酸的合成方法，其特徵在於它包括如下步驟向反應容器中依次加入頭孢他啶側鏈酸乙酯、甲醇、水和NaOH，在45 50°C條件下攪拌反應8 10h，然後加入活性炭攪拌1 2h，過濾，將濾液降溫至20°C以下，調節pH至7， 在40 45°C條件下減壓蒸餾回收甲醇，將剩餘濾液溶於水中，調節pH值至3，降溫至5°C， 繼續攪拌0. 5 lh，抽濾，依次用水、乙腈洗滌濾餅，將濾餅真空乾燥，得到淺黃色固體，即為頭孢他啶側鏈酸。
2.根據權利要求1所述的一種頭孢他啶側鏈酸的合成方法，其特徵在於所述頭孢他啶側鏈酸乙酯與NaOH的摩爾比為1 1 2，(mol mol)。
3.根據權利根據權利要求1所述的一種頭孢他啶側鏈酸的合成方法，其特徵在於所述甲醇的體積為頭孢他啶側鏈酸乙酯質量的8 10倍。
4.根據權利根據權利要求1所述的一種頭孢他啶側鏈酸的合成方法，其特徵在於所述水的體積為頭孢他啶側鏈酸乙酯質量的2 4倍。
全文摘要
本發明公開了一種頭孢他啶側鏈酸的合成方法，它包括如下步驟向反應容器中依次加入頭孢他啶側鏈酸乙酯、甲醇、水和NaOH，在45～50℃條件下攪拌反應8～10h，然後加入活性炭攪拌1～2h，過濾，將濾液降溫至20℃以下，調節pH至7，在40～45℃條件下減壓蒸餾回收甲醇，將剩餘濾液溶於水中，調節pH值至3，降溫至5℃，繼續攪拌0.5～1h，抽濾，依次用水、乙腈洗滌濾餅，將濾餅真空乾燥，得到淺黃色固體，即為頭孢他啶側鏈酸。本發明所述的一種頭孢他啶側鏈酸的合成方法，工藝簡單，條件易控制，收率高、可實現工業化生產。
文檔編號C07D277/40GK102516198SQ201110372310
公開日2012年6月27日 申請日期2011年11月22日 優先權日2011年11月22日
發明者張衛東 申請人:太倉市運通化工廠