包含奧氮平的藥物製劑的製作方法

2023-05-21 14:13:16 3

專利名稱：：包含奧氮平的藥物製劑的製作方法包含奧氮平的藥物製劑本發明涉及一種藥物製劑並且特別是涉及一種用於包含奧氮平的藥物劑型的穩定組合物。奧氮平(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-lOH-噻吩並[2，3-b][1，5]苯並二氮雜革)是一種屬於被稱為噻吩並苯並二氮雜革類藥物的影響精神劑。奧氮平被用來治療精神分裂症並且表明其可用於預防患有雙相性精神障礙患者(該患者的躁狂性發作已經對奧氮平治療有響應)躁狂性發作的復發。US4，115，568公開了具有有用CNS活性的噻吩並[l，5]苯並二氮雜萆的通式。US5，229，382公開了奧氮平本身以及其CNS活性。但是，目前可商業獲得的片劑受到高藥物降解速率的限制。已知奧氮平存在一些與奧氮平的內在性質有關的問題，例如對水分敏感、易變色、各種結晶和無定形形式的亞穩性以及在配製成片劑後降解。已經進行了許多努力來避免奧氮平的降解。例如，W02005/009407公開了一種包含奧氮平顆粒或粉末的藥物組合物，其中所述的奧氮平顆粒或粉末具有一種包含乳糖和/或甘露醇的包衣。該文件還公開了一種包含奧氮平和適宜賦形劑的藥物組合物，在其中，奧氮平和賦形劑具有選自角叉菜膠、海藻酸鈉、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、以及二氧化鈦-滑石粉混合物的包衣。但是，仍然需要提供進一步和/或改善的製劑以避免奧氮平製劑的降解和變色。因此，本發明提供了一種藥物組合物，其包含奧氮平或其可藥用鹽和一種或多種適宜的藥用賦形劑，其中該組合物用包含聚乙烯醇的包衣進行了包衣。已經令人吃驚地發現，當被複合到片劑中時，包含聚乙烯醇的包衣降低了奧氮平的降解速率。本發明的包衣包含通常被部分水解(例如85-89%被水解)的聚乙烯醇。聚乙烯醇是一種已知的賦形劑，見USP，Ph.Eur.等，因此認為不必對其進行進一步解釋。該聚乙烯醇優選地僅由乙烯醇/醋酸酯單體所組成並且不與任何其它單體共聚。該聚乙烯醇優選地是包衣中存在的唯一聚合物。所述包衣優選地進一步包含二氧化鈦或滑石粉並且特別優選地包含二氧化鈦和滑石粉的組合。以包衣的總重量為基礎，該包衣優選地包含最少20重量％，更優選30重量％並且最優選40重量％的聚乙烯醇。以包衣的總重量為基礎，該包衣優選地包含最多80重量％，更優選70重量％，更優選60重量％並且最優選50重量％的聚乙烯醇。當存在時，以包衣的總重量為基礎，該包衣優選地包含最少10重量％，更優選20重量％並且最優選地為30重量％的二氧化鈦。以包衣的總重量為基礎，該包衣優選地包含最多60重量％，更優選50重量％，並且最優選40重量％的二氧化鈦。當存在時，以包衣的總重量為基礎，該包衣優選地包含最少5重量％，更優選10重量％並且最優選20重量％的滑石粉。以包衣的總重量為基礎，該包衣優選地包含最多50重量％，更優選40重量％，並且最優選30重量°/。的滑石粉。在包衣包含二氧化鈦和滑石粉的情況中，以包衣的總重量為基礎，其聯合共計優選最少為20重量％，更優選地為30重量％並且最優選地為40重量％。以包衣的總重量為基礎，該包衣優選地包含最多70重量％，更優選60重量％,並且最優選50重量％聯合的二氧化鈦和滑石粉。二氧化鈦與滑石粉的比例優選地為90:10至10:90，更優選地為70:30至50:50並且最優選地為約60:40。奧氮平是已知化合物並且可以用US5，229，382中所述的操作來進行合成。所述包衣可以用現有技術中已知的方法來進行應用。例如，將奧氮平或其可藥用鹽與適宜的賦形劑結合到一起並例如通過噴霧來應用包衣組合物的混懸液、分散體或溶液，然後將由此獲得的被包衣的組合物乾燥。本發明的藥物組合物優選地是包衣片。聚乙烯醇優選地僅包含在包衣中。奧氮平製劑可以被製備為包含2至20mg奧氮平並且優選2.5、5、7.5、10或15mg奧氮平的各種劑型。所述製劑包含現有技術中眾所周知的可藥用賦形劑。適宜的賦形劑包括粘合劑、崩解劑、填充劑和潤滑劑。實施例製劑實施例製備一種包含下面組分的包衣組合物:tableseeoriginaldocumentpage5在複合後，將該片劑以3.2mg/片的數量用製劑實施例中製得的包衣組合物進行包衣。實施例2在不同的溫度和相對溼度下對實施例1的包衣片劑的雜質進行分析。tableseeoriginaldocumentpage6根據ICH耐光性指導，將這些片劑放在位於可見光(VIS)下的開口陪替氏培養亞中，放置1周。具有包衣的奧氮平片劑已經用製備實施例中製得的包衣進行了包衣。tableseeoriginaldocumentpage6權利要求1.一種包含奧氮平或其可藥用鹽和一種或多種適宜的藥用賦形劑的藥物組合物，其中該組合物用包含聚乙烯醇的包衣進行了包衣。2.權利要求1的藥物組合物，其中所述包衣進一步包含二氧化鈦。3.權利要求1或2的藥物組合物，其中所述包衣進一步包含滑石粉。4.前面任意一項權利要求的藥物組合物，其中以包衣的總重量為基礎，所述包衣包含20至80重量％的聚乙烯醇。5.權利要求2至4的藥物組合物，其中以包衣的總重量為基礎，所述包衣包含10至60重量％的二氧化鈦。6.權利要求3至5的藥物組合物，其中以包衣的總重量為基礎，所述包衣包含5至50重量％的滑石粉。7.前面任意一項權利要求的藥物組合物，其中以包衣的總重量為基礎，所述包衣包含20至80重量％的聚乙烯醇、10至60重量％的二氧化鈦和5至50重量％的滑石粉。全文摘要本發明涉及一種穩定的包含奧氮平的藥物製劑。該組合物包含奧氮平或其可藥用鹽和一種或多種適宜的藥用賦形劑，其中該組合物用包含聚乙烯醇的包衣進行了包衣。文檔編號A61K9/28GK101309673SQ200680040948公開日2008年11月19日申請日期2006年10月27日優先權日2005年11月3日發明者T·克裡斯特詹森申請人:艾克塔維斯集團公司