一種安立生坦的晶型vi及其製備方法和應用的製作方法
2023-05-22 03:04:06 1
一種安立生坦的晶型vi及其製備方法和應用的製作方法
【專利摘要】本發明提供了一種安立生坦晶型VI，所述晶型使用Cu-Kα輻射、40KV、100mA得到的X射線粉末衍射光譜中，以2θ角度表示，在8.94，12.34，14.14，17.86，18.24，20.58，26.84處有特徵峰。還提供了製備該晶型的方法，含有所述晶型作為活性成分的藥物組合物，和該晶型在製備用於治療肺動脈高壓或高血壓疾病中的應用。
【專利說明】一種安立生坦的晶型Vl及其製備方法和應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種安立生坦(Ambrisentan)的新晶型VI,以及製備該晶型的方法，含有所述晶型作為活性成分的藥物組合物，和該晶型在製備用於治療肺動脈高壓或高血壓疾病中的應用。
【背景技術】
[0002]安立生坦(Ambrisentan)的化學名為(+) _ (S) _2_[ (4，6_ 二甲基嘧唳_2_基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯丙酸。安立生坦作為一種內皮素A受體拮抗劑藥物，目前常用於肺動脈高壓的治療。
[0003]安立生坦具有多種晶型。根據目前的專利文獻報導，安立生坦大致有無定形和四種結晶形態。
[0004]專利W02010091877報導了一種晶型，其製備方法是將安立生坦粗品在特定比例的異丙醇和水中重結晶、過濾、水洗、乾燥後，得到晶型I。
[0005]專利W02010091877報導了另一種晶型，其製備方法是將安立生坦苄酯催化氫化脫掉苄基，濾掉催化劑，濾液旋幹，得到安立生坦粗品，在乙醚中重結晶得到晶型II。
[0006]專利W02011114338中報導了一種晶型，其製備方法是用鹽酸將安立生坦鹽溶液酸化，在水中析晶，過濾、水洗、乾燥後，得到晶型III。
[0007]專利W02011004402中報導了一種晶型，其製備方法是講安立生坦粗品在乙醇和水中重結晶，過濾，使用乙醇和水 混合液洗滌，乾燥得到晶型IV。
[0008]專利CN201110114072.5中報導了一種新穎的無定形安立生坦及其製備方法。
[0009]發明人仍希望通過尋求新的安立生坦晶型，以獲得具有優良理化性質且適合大規模合成生產的晶型，同時也為目前治療肺動脈高壓或高血壓的藥物提供更多的原料選擇。
【發明內容】
[0010]因此，本發明的目的在於克服現有技術中的缺陷，提供一種穩定性更好、溶解度更高的安立生坦晶型VI，以及製備該晶型的方法，含有所述晶型作為活性成分的藥物組合物，和該晶型在製備用於治療肺動脈高壓或高血壓疾病中的應用。
[0011]一種安立生坦晶型VI，所述晶型使用Cu-K α輻射、40KV、IOOmA得到的X射線粉末衍射光譜中，以2 Θ角度表示，在8.94，12.34，14.14，17.86，18.24，20.58，26.84處有特徵峰。
[0012]根據本發明的晶型，其中，所述各個特徵峰的相對強度依次為100%，36%，30%, 39%，33%,37%,48%ο
[0013]根據本發明的晶型，其中，所述使用Cu-Ka輻射、40KV、IOOmA得到的X射線粉末衍射光譜中，以2 Θ角度表示，還可以在13.10，15.22，18.90，24.28，27.52，36.66處有特徵峰。
[0014]根據本發明的晶型，其中，所述各個特徵峰的相對強度依次為24%，22%，23%，25%，21%,14%。
[0015]更具體來說，發明人以Cu-Ka輻射、40KV、100mA的條件所得到的XRPD圖譜中，以衍射峰位置(2 0，單位為。)及其相應的相對強度(即相對於最高峰的百分數)表示，參數如下:
[0016]較大特徵峰2 9 角度(相對強度):8.94 (100%), 12.34 (36%), 14.14 (30%), 17.86(39%), 18.24 (33%), 20.58 (37%), 26.84 (48%)
[0017]較小特徵峰2 0 角度(相對強度):13.10 (24%), 15.22 (22%), 18.90 (23%), 24.28(25%), 27.52 (21%), 36.66(14%)。
[0018]本發明晶型VI的XRPD圖譜與W02010091877報導的晶型I的XRPD圖譜的區別見表1:
[0019]表1本發明的晶型VI與晶型I的XRPD圖譜的區別
[0020]
【權利要求】
1.一種安立生坦晶型VI，其特徵在於，所述晶型使用Cu-Ka輻射、40KV、IOOmA得到的X射線粉末衍射光譜中，以2 0角度表示，在8.94，12.34，14.14，17.86，18.24，20.58，26.84處有特徵峰。
2.根據權利要求1所述的晶型，其特徵在於，所述各個特徵峰的相對強度依次為100%，36%,30%,39%,33%,37%,48%。
3.根據權利要求1所述的晶型，其特徵在於，所述使用Cu-Ka輻射、40KV、IOOmA得到的X射線粉末衍射光譜中，以2 0角度表示，還在13.10，15.22，18.90，24.28，27.52，36.66處有特徵峰。
4.根據權利要求3所述的晶型，其特徵在於，所述各個特徵峰的相對強度依次為24%，22%,23%,25%,21%,14%。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的晶型，其特徵在於，所述晶型使用Cu-Ka輻射、40KV、IOOmA得到的X射線粉末衍射光譜如圖1所示。
6.一種製備權利要求1至5中任一項所述的安立生坦晶型VI的方法，其特徵在於，所述方法包括: 1)按照安立生坦與二氧六環的重量比為1:10~100，將安立生坦溶於二氧六環，加熱至40~100°C，採用攪拌或超聲方式使溶液澄清，得到安立生坦的二氧六環溶液； 2)向步驟I)得到的安立生坦的二氧六環溶液中加入水，其中二氧六環與水的體積比為I~20:1，降溫至30°C以下，放置結晶，過濾收集晶體，在40~80°C下真空乾燥3~5小時，得到安立生坦晶型VI。
7.根據權利要求6所述`的方法，其特徵在於，步驟I)中，所述安立生坦與二氧六環的重量比為1:20~50 ;優選地，加熱至50~70°C。
8.根據權利要求6或7所述的方法，其特徵在於，步驟2)中，二氧六環與水的體積比為3~10:1 ;優選地，降溫至15~30°C。
9.一種藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物包含有效量的權利要求1至5中任一項所述的安立生坦晶型VI或按照權利要求6至8中任一項所述的方法而製備的安立生坦晶型VI。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物為固體口服製劑；優選地，所述固體口服製劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑；更優選地，所述片劑為分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片。
11.權利要求1至5中任一項所述的安立生坦晶型VI，或按照權利要求6至8中任一項所述的方法而製備的安立生坦晶型VI在製備用於治療肺動脈高壓或高血壓疾病中的用途。
【文檔編號】A61P9/12GK103524424SQ201210406960
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2012年10月23日 優先權日:2012年7月4日
【發明者】魏群超, 趙桂龍, 任曉文, 鄒美香, 徐為人, 孫歆慧, 王博, 劉鵬, 周植星, 湯立達 申請人:天津藥物研究院