伏格列波糖純化方法

2023-05-11 17:20:21 3

專利名稱：伏格列波糖純化方法
技術領域：
本發明屬於化學合成領域。具體涉及伏格列波糖的純化方法。
背景技術：
(+)-1S-[1(OH)，2，4，5/3]-5-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]氨基-1-碳-(羥甲基)-1，2，3，4-環己四醇又稱伏格列波糖(Voglibose)(化合物I)，為糖苷酶抑制劑，是一種新型的抗糖尿病藥物。對於該藥物的合成有較多的報導，如歐洲專利EP260,121報導的伏格列波糖的製備方法是，以(+)-1S-[1(OH)，2，4，5/3]-2，3，4-三-氧-苄基-5-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]氨基-1-碳-[(苄氧基)甲基]-1，2，3，4-環己四醇為起始原料，經脫苄基化反應後獲得。合成路線見下式 但該文獻公開的產物純化方法是將反應液經強酸性陽離子樹脂交換後得到伏格列波糖粗品，再經AmberliteCG-50(NH4+)鹼性樹脂交換，濃縮，結晶得到伏格列波糖成品。該純化方法需經二次樹脂交換，操作繁雜，所用鹼性交換樹脂價高且較難得到。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是在歐洲專利EP260,121的基礎上，根據伏格列波糖粗品的特性，提供一種操作簡便，原材料易得，適合於工業化生產的伏格列波糖純化方法。
本發明公開的伏格列波糖純化方法是將歐洲專利EP260,121所述的反應液經第一次樹脂交換後獲得的伏格列波糖粗品，採用溶劑重結晶的方法，製得純度高於99％伏格列波糖。其具體步驟包括以(+)-1S-[1(OH)，2，4，5/3]-2，3，4-三-氧-苄基-5-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]氨基-1-碳-[(苄氧基)甲基]-1，2，3，4-環己四醇為原料，經脫苄基化反應及強酸性陽離子樹脂交換得到的伏格列波糖粗品，採用溶劑重結晶純化。
其中所述的重結晶溶劑可以是水，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，丙酮及乙醇—水的混合溶液，重結晶溫度為50℃-100℃，反應時間為0.5-2小時，得到伏格列波糖經HPLC檢測，純度達99.0％以上，總收率達80％左右。
伏格列波糖屬糖類化合物，通常的有效純化方法只有經樹脂交換才能去除雜質。而本發明根據伏格列波糖易溶於醇、水和丙酮的特點，採用溶劑重結晶法替代了價格昂貴的鹼性AmberliteCG-50(NH4+)樹脂法，同樣獲得了高純度的產品。試驗結果顯示，本發明伏格列波糖的純化方法較現有技術操作簡便、原料易得、縮短了工時、降低了成本，特別適用於工業化生產。
下面結合實施例對本發明作進一步描述。


圖1實施例1產品HPLC2實施例2產品HPLC圖具體實施方式
實施例1在反應釜中投入(+)-1S-[1(OH)，2，4，5/3]-2，3，4-三-氧-苄基-5-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]氨基-1-碳-[(苄氧基)甲基]-1，2，3，4-環己四醇50克，甲醇750克，甲酸50克，鈀黑8克，在氮氣保護下，室溫攪拌24小時後，過濾，濾餅用400克甲醇洗滌，合併濾液進行濃縮到殘留液，用Dowex50W×8(H+)陽離子樹脂4千克進行交換層析，先用10升蒸餾水洗脫，再用8升0.5N氨水洗提，收集洗提液進行濃縮，得糖漿狀產物(即為伏格列波糖粗品)。然後在此糖漿狀產物中，加入95％乙醇200ml，加熱至60℃，加入活性炭2.5克，繼續加熱至內溫80℃，脫色回流0.5小時，趁熱過濾，濾液冷卻析出結晶，放置冰箱過夜。次日過濾，乾燥，得到伏格列波糖白色結晶17克，純度為99.18％(見圖1)，總收率為80％。
實施例2在反應釜中投入(+)-1S-[1(OH)，2，4，5/3]-2，3，4-三-氧-苄基-5-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]氨基-1-碳-[(苄氧基)甲基]-1，2，3，4-環己四醇20克，甲醇300克，甲酸20克，鈀黑3.2克，在氮氣保護下，室溫攪拌24小時後，過濾，濾餅用160克甲醇洗滌，合併濾液進行濃縮到殘留液，用Dowex50W×8(H+)陽離子樹脂1.6千克進行交換層析，先用4升蒸餾水洗脫，再用3.2升0.5N氨水洗提，收集洗提液進行濃縮，得糖漿狀產物(即為伏格列波糖粗品)。然後在此糖漿狀產物中，加入丙酮200ml，加熱至50℃，加入活性炭1克，繼續加熱至內溫56℃，脫色回流1小時，趁熱過濾，濾液冷卻析出結晶，放置冰箱過夜。次日過濾，乾燥，得到伏格列波糖白色結晶6.6克，純度為99.13％(見圖2)，總收率為78％。
實施例3在反應釜中投入(+)-1S-[1(OH)，2，4，5/3]-2，3，4-三-氧-苄基-5-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]氨基-1-碳-[(苄氧基)甲基]-1，2，3，4-環己四醇20克，甲醇300克，甲酸20克，鈀黑3.2克，在氮氣保護下，室溫攪拌24小時後，過濾，濾餅用160克甲醇洗滌，合併濾液進行濃縮到殘留液，用Dowex50W×8(H+)陽離子樹脂1.6千克進行交換層析，先用4升蒸餾水洗脫，再用3.2升0.5N氨水洗提，收集洗提液進行濃縮，得糖漿狀產物(即為伏格列波糖粗品)。然後在此糖漿狀產物中，加入甲醇300ml，加熱至50℃，加入活性炭1克，繼續加熱至內溫60℃，脫色回流1.5小時，趁熱過濾，濾液冷卻析出結晶，放置冰箱過夜。次日過濾，乾燥，得到伏格列波糖白色結晶6.4克，純度為99.06％，總收率為75％。
表1納米二氧化矽(SiO2)/聚氨酯(PUR)/氰酸酯(BCE)改性體的力學性能

*s1SiO2含量為1份，s3SiO2含量為3份，s5SiO2含量為5份2、複合材料的熱性能改性體的熱性能如表2所示。可以看出，加入聚氨酯和納米二氧化矽，改性體的熱變形溫度、初始熱分解溫度和最大失重速率對應的溫度均有所提高。
權利要求
1.一種伏格列波糖的純化方法，該方法是以(+)-1S-[1(OH)，2，4，5/3]-2，3，4-三-氧-苄基-5-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]氨基-1-碳-[(苄氧基)甲基]-1，2，3，4-環己四醇為原料，經脫苄基化反應及強酸性陽離子樹脂交換得到伏格列波糖粗品，其特徵在於所述的粗品採用溶劑重結晶純化。
2.根據權利要求1所述的伏格列波糖的純化方法，其特徵在於其中所述的重結晶溶劑選自水，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，丙酮或乙醇—水混合溶液。
全文摘要
本發明涉及伏格列波糖的純化方法。該方法是將以(+)－1S－[1(OH)，2，4，5/3]－2，3，4－三－氧－苄基－5－[2－羥基－1－(羥甲基)乙基]氨基－1－碳－[(苄氧基)甲基]－1，2，3，4－環己四醇為原料經脫苄基化反應及強酸性陽離子樹脂交換後得到的伏格列波糖粗品，採用溶劑重結晶，獲得純度高於99％的伏格列波糖。本發明方法較現有技術操作簡便、原料易得、縮短了工時、降低了成本，特別適用於工業化生產。
文檔編號C07C213/00GK1861574SQ20051002569
公開日2006年11月15日 申請日期2005年5月9日 優先權日2005年5月9日
發明者陳海榮, 許杏祥 申請人:上海三維製藥有限公司