用於減少主要心臟事件發生的包括紅曲米提取物和ω-3多不飽和脂肪酸或其衍生物的物質的製作方法

2023-05-11 14:11:21

專利名稱：用於減少主要心臟事件發生的包括紅曲米提取物和ω-3多不飽和脂肪酸或其衍生物的物質的製作方法
技術領域：
本發明涉及組合物以及這樣的組合物在營養補充劑和藥劑中的用途，其中該組合物是紅曲米提取物與《_3多不飽和脂肪酸或其衍生物的組合，其中該紅曲米提取物具有 羥甲基戊二醯輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑活性，Co-3多不飽和脂肪酸或其衍生物來自魚油或《_3多不飽和脂肪酸或其衍生物的其他來源。現有技術的說明他汀類藥物(其是HMG-CoA還原酶抑制劑類的成員)是一類降血脂藥劑，其被用作藥劑以降低患有心血管疾病或有患這類疾病風險的人的體內膽固醇水平。他汀類藥物通過抑制酶HMG-CoA還原酶來降低膽固醇，所述酶是膽固醇合成的甲羥戊酸路徑的限速酶。在肝臟中，這種酶的抑制刺激低密度脂蛋白(LDL)受體，從而增加LDL (所謂的「有害膽固醇」)從血液中的清除率並降低血液中的膽固醇水平。他汀類藥物是強效的降膽固醇藥物，並已有報導稱其將LDL膽固醇降低了 30_50%(參見 Jones, P.，Kafonek, S.，Laurora, I.，等人，「Comparative doseefficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin,lovastatin, and f luvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study)，，，Am JCardiol 1998 ；81-(5) ;582_7)。他汀類藥物分為兩類合成的他汀類藥物或由發酵獲得的他汀類藥物。洛伐他汀(Iovastatin)從土麴黴(Aspergillus terreus)菌株中分離得到，而且它是FDA作為藥物批准的第一種他汀類藥物(1987年8月)。洛伐他汀是不溶於水的白色結晶固體。洛伐他汀的水不溶性導致在胃腸液中溶解不足，因此，在吸收、分布以及靶向器官遞送方面都比較差。洛伐他汀的溶解度通過與3-環糊精的反應得以提高，所述3-環糊精是一種提高洛伐他汀溶解度的低聚糖。在這種情況下，水溶解度的改善是能提高療效的一個有價值的目標。洛伐他汀還能引起高密度脂蛋白(HDL)的輕微至中度增加(10-20%)以及甘油三酯的輕微減少(5-10%)。通常，洛伐他汀的每日劑量為20-80mg/天。所述他汀類藥物包括洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿託伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀和西立伐他汀。也已在一種稱作紅曲米的天然發酵產品中發現了與洛伐他汀類似的化合物。這些化合物也是HMG-CoA還原酶抑制劑。發表在Alternative Medicine Review (2004年2號第9卷)的一份專題論文報導稱，紅曲米中的HMG-CoA還原酶抑制劑活性來自稱為「莫納可林」的由9種化合物組成的天然存在的家族，其中每種化合物都具有HMG-CoA還原酶抑制劑活性。紅曲米中的其他活性成分包括甾醇(P -谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇(sigmasterol)、和阜角苷配基)、異黃酮以及單不飽和脂肪酸(參見Heber D,等人，Cholesterol loweringeffects of proprietary Chinese red yeast rice dietary supplement, Am J Clin Nutr1999，69:231-236)。紅曲米中的莫納可林類之一-莫納可林K-被認為是他汀類藥物洛伐他汀的內酯形式，其在體內通過肝臟轉化為活性酸的形式。在亞洲國家，紅曲米是一種常見的食物，在那裡，平均每日攝入量為14_55g。來自於紅曲米的營養補充劑被稱為紅曲米提取物。所述提取物通過乾燥其上有酵母紫色紅麴黴 (Monascus pupureus)生長的稻米的發酵產物並用溶劑(通常為乙醇水溶液或水)提取所得的乾燥產物而獲得。由此產生的紅曲米提取物通常含有約0. 2wt. %的莫納可林K，且含有總共約0. 5wt. %的莫納可林。2000年4月4日被授予專利權的張某等人(北京大學)的美國專利6，046，022披露了製作高洛伐他汀(莫納可林K)含量的紅曲米以及使用紅曲米和紅曲米提取物的一些方法。美國專利6，046, 022就此以引用方式全部併入本文。以下專利中披露了使用紅曲米的方法分別於2003年4月I日、2002年8月20日、2002年12月17日、2003年4月8日、2003年6月10日、2003年4月I日以及2002年6月25 日被授予專利權的 Yegorova 的美國專利 6，541，005,6, 436，406,6, 495，173,6, 544，525、6，576，242以及6，541,006 ;以及於2002年6月25日被授予專利權的Mundy等人的美國專利6，410，521。所有這些專利以引用方式全部併入本文。Fawzy等人做出的於2006年9月21日公開的公開號為20060211763的美國專利申請披露，他汀類藥物溶解在包含天然或合成《-3脂肪酸的溶劑體系中；以及Guzman等人做出的於2006年2月16日公開的公開號為20060034815的美國專利申請披露了一種或多種他汀類藥物的《_3油劑。Co-3多不飽和脂肪酸及其衍生物可以從魚油得到並且已知其可降低血清甘油三酯(參見 Abe Y, El-Masri B，等人，Soluble cell adhesion molecules inhypertriglyceridemia and potential significance on monocyte adhesion.Arteriosler Thromb Vasc Biology 1998:18:723-731)和不良冠脈事件。魚油中的主要活性成分是5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(二十碳五烯酸(EPA)，20:5 (n_3))和4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸(二十二碳六烯酸(DHA)，22:6 (n_3))。已經對高甘油三酯血症患者以4g/日的組合劑量給予EPA和DHA達七個月，結果使甘油三酯降低了 47%(參見 Ridker, Paul, Effects of n_3 Fatty Acid Therapy on Lipids andsCAMs—hiflammatory Markers, Pharmacotherapy and Clinical Trials, Lipids Online,org, 2001年10月3日發布，2001年10月4日審查)。已有報導稱，他汀類藥物和《-3多不飽和脂肪酸或其衍生物的效力可以是累積的。在對已接受每日10-40mg他汀類藥物辛伐他汀的59位患者分別給予EPA+DHA每天兩次每次2g的情況下，甘油三酯進一步持續地顯著減少20-30% (參見Durington P，Bhatnager,等人，An omega-3 polyunsaturated fattty acid concentration administered forone year decreased triglycerides in simvastin treated patients with CM. Heart2001:85(5)544-548)。Co-3多不飽和脂肪酸及其衍生物可減輕炎症、減少心律失常、降低心源性猝死和心臟驟停的風險，這也是本領域技術人員所熟知的。

發明內容
根據本發明，進一步提供了一種治療組合物，該治療組合物包含(I)至少一種 _3多不飽和脂肪酸，至少一種藥學上可接受的《-3多不飽和脂肪酸衍生物或它們的混合物；以及(2)紅曲米提取物。本發明進一步提供了這樣一種治療組合物，其中組分(I)包含EPA、EPA衍生物、DHA,DHA衍生物、或它們的混合物。該治療組合物可以是這樣的組合物，其中EPA衍生物和DHA衍生物是甘油酯。進一步提供了這樣的組合物，其中組分(I)是包含約35wt. %的EPA的甘油三酯和約25wt. %的DHA的甘油三酯的混合物。
本發明進一步提供了一種治療組合物，其中組分(I)是包含至少約60wt. %的EPA和DHA的組合的混合物，其中EPA:DHA的重量比為約I. 4:1至約5:1，其中所述組合為至少約60%的甘油三酯形式的EPA和DHA以及餘量為至少約80%的甘油單酯和甘油二酯。還提供了這樣的組合物，其中所述組合包含約65wt. °/d^EPA甘油三酯和約15wt. %的0撤甘油三酯或其中所述組合包含約75wt. %的EPA甘油三酯和約15wt. %的DHA甘油三酯。還提供了這樣的組合物，其中所述組合是至少約80%的甘油三酯形式、至少約90%的甘油三酯形式、至少約98%的甘油三酯形式、或至少約98%的甘油三酯形式，而其餘的是甘油單酯、甘油二酯或兩者兼而有之。本發明進一步提供了這樣的治療組合物，其中所述組合包含約65wt. %的EPA甘油三酯和約15wt. %的DHA甘油三酯。根據本發明，進一步提供了這樣的組合物，其中紅曲米提取物包含至少約0. Iwt. %的莫納可林K，其中紅曲米提取物包含至少約0. 2wt. %的莫納可林K，且包含總共至少約0. 4wt. %的莫納可林，其中紅曲米提取物包含至少約0. 4wt. %的莫納可林K。本發明還提供了藥物或治療組合物的劑量,其中所述藥物或治療組合物的劑量包含約IOOOmg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及約1200mg的紅曲米提取物，其中所述劑量包含約2000mg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及約2400mg的紅曲米提取物，或其中所述劑量包含約4000mg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及約2400mg的紅曲米提取物。根據本發明，進一步提供了一種降低對象體內血清膽固醇、甘油三酯或兩者的方法，該方法包括向該對象給予包含上述的治療組合物的劑量。
具體實施例方式本發明涉及一種藥物，該藥物包含分散在魚油中的紅曲米提取物。在一些實施方式中，該藥物包括這樣的組合物，其中魚油包含至少約60%的o-3油或至少約70%的o-3油。在一些實施方式中，該藥物包括這樣的組合物，其中《_3油包含約50%的EPA和約35%的DHA，或其中《 -3油包含約69%的EPA和約16%的DHA。在一些實施方式中，該藥物包括這樣的組合物，其中紅曲米提取物包含至少約0. Iwt. %的莫納可林K。在一些實施方式中，該藥物包括這樣的組合物,其中紅曲米提取物包含至少約0. 2wt. %的莫納可林K，且包含總共至少約0. 4wt.%的莫納可林。在一些實施方式中，魚油和紅曲米提取物的重量比在I. 4和
2.8之間的範圍內。在一些實施方式中，該藥物進一步包含分散劑。在一些實施方式中，該分散劑包含3%的賴氨酸和2%的竹(bamboo)。在一些實施方式中，該藥物進一步包含其中裝有魚油、紅曲米提取物和分散劑的軟明膠膠囊。在一些實施方式中，該藥物包含藥物的每日劑量，其以整數數目的膠囊給藥。在一些實施方式中，藥物的每日劑量包含約IOOOmg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及約1200mg的紅曲米提取物，或該藥物的每日劑量包含約2000mg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及約1200mg的紅曲米提取物，或該藥物的每日劑量包含約2000mg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及約2400mg的紅曲米提取物，或該藥物的每日劑量包含約4000mg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及約2400mg的紅曲米提取物。在一些實施方式中，該藥物進一步包含抗氧化劑。在一些實施方式中，該抗氧化劑自由迷迭香、維生素E、*青素、肉鹼、抗壞血酸棕櫚酸酯和生育酚組成的組。本發明進一步涉及一種降低對象體內血清膽固醇、甘油三酯或兩者的方法，該方法包括給予包含EPA和/或EPA衍生物、DHA和/或DHA衍生物以及紅曲米提取物的每日 劑量。在某些實施方式中，該每日劑量包含約4000mg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及約2400mg的紅曲米提取物，或者該每日劑量包含約IOOOmg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及約1200mg的紅曲米提取物，或者該每日劑量包含約2000mg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及約1200mg of紅曲米提取物，或者該每日劑量包含約2000mg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及約2400mg的紅曲米提取物。本發明還涉及包含分散在《-3多不飽和脂肪酸或者其衍生物中的紅曲米提取物的組合物以及這樣的組合物在治療對象中的用途。該紅曲米提取物優選地包含至少一種以及優選地包括一種以上莫納可林化合物。在某些實施方式中，該莫納可林化合物包含莫納可林K。在某些實施方式中，該莫納可林化合物包含莫納可林K和至少一種其他的莫納可林化合物。在某些實施方式中，該莫納可林化合物包含紅曲米中的所有莫納可林化合物。在某些實施方式中，該紅曲米提取物含有約0. 2wt. %的莫納可林K，且總共含有約0. 5wt. %的莫納可林。與使用洛伐他汀相比，本發明的組合物在降低對象體內膽固醇和甘油三酯水平方面有多個優勢。例如，紅曲米提取物是水溶性的，而洛伐他汀不是。正如上文所提到的，洛伐他汀的水不溶性導致在胃腸液中溶解不足，因此，在吸收、分布以及靶器官遞送方面都比較差。雖然洛伐他汀的是水溶性可以得到加強，但仍認為水溶性的紅曲米提取物將能比洛伐他汀更易進入對象系統。還強調的是，與洛伐他汀相比，紅曲米提取物能夠以較低的劑量產生更好的減少脂質的結果(基於該紅曲米提取物中莫納可林的量)。這降低了在對象體內產生不希望的和可能有害的副作用的風險。通過如下製備紅曲米提取物將白米(優選地不是糯白米)與酵母的紫色紅麴黴菌株發酵，所述發酵通過在包含稻米的培養基中於約15° C至約35° C的溫度下培養所述紫色紅麴黴菌株約2至約20天的時間來進行，以提供包含紅曲米的粗發酵產物；乾燥所述粗發酵產物以獲得紅曲米，用溶劑萃取所述紅曲米以提供提取物；以及乾燥所述提取物以除去所述溶劑並產生紅曲米提取物。所述溶劑優選地為乙醇水溶液或者水。還可以向所述稻米添加其他的培養基。例如，可以使用糖；選由甘油、麥芽和土豆汁組成的組中的其他碳源；以及濃甜菜汁或者它們的混合物。此外，可添加消泡劑。在某些實施方式中，本發明的組合物中所用的所述紅曲米提取物含有至少約0. Iwt. %的莫納可林K。在某些實施方式中，所述紅曲米提取物含有至少約0. 15wt. %、至少約0. 2wt. %、至少約0. 25wt. %、至少約0. 3wt. %、至少約0. 35wt. %或者至少約0. 4wt. %的莫納可林K。在某些實施方式中，所述紅曲米提取物總共含有至少約0. 4wt. %、至少約0. 45wt. %或者至少約0. 5wt. %的莫納可林。在某些實施方式中,本發明的組合物中所用的紅曲米提取物含有至少約0. 4wt. %的莫納可林K。在美國，紅曲米提取物可容易地通過商購獲得並且可以購買到已製備好的紅曲米提取物。紅曲米提取物的優選典型每日劑量是約I. 2至約2. 4g/天，這是人體臨床試驗中所用的劑量。(0-3多不飽和脂肪酸 如本文所用，術語「《-3多不飽和脂肪酸」指不飽和脂肪羧酸家族，所述不飽和脂肪羧酸的共同點是在n-3位置(即從分子的甲基端數第三個鍵)均具有碳-碳鍵。通常情況下，它們含有約16至約24個碳原子和3至6個碳-碳雙鍵。在自然界中可以發現《 -3多不飽和脂肪酸，以及這些天然的《_3多不飽和脂肪酸的所有的碳-碳雙鍵常常是順式構型。Co-3多不飽和脂肪酸的實例包括但不限於7，10，13-十六碳三烯酸(有時縮寫% 16:3 (n-3)) ;9，12，15-十八碳三烯酸(a -亞麻酸(ALA), 18:3 (n-3)) ;6，9，12，15-十八碳四烯酸(硬脂艾杜糖酸(STD)，18:4(n-3)) ;11，14，17-二十碳三烯酸(二十碳三烯酸(ETE)，20:3 (n-3)) ;8，11，14，17-二十碳四烯酸(二十碳四烯酸(ETA), 20:4 (n-3))；5,8, 11，14，17-二十碳五烯酸(二十碳五烯酸(EPA)，(20:5 (n-3)) ;7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸(二十二碳五烯酸(DPA)，22:5 (n-3)) ;4，，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸(二十二碳六烯酸(DHA)，22:6 (n-3)) ;9，12，15，18，21-二十四碳五烯酸(二十四碳五烯
24:5 (n-3));以及6，9，12，15，18，21-二十四碳六烯酸(二十四碳六烯酸，24:6 (n_3))。在自然界的魚油中發現了二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，並已用於各種飲食/治療組合物中。本發明中，EPA和DHA為優選的w -3多不飽和脂肪酸。(0-3多不飽和脂肪酸衍牛物如本文所用，術語「《 -3多不飽和脂肪酸衍生物」指這樣的《 -3多不飽和脂肪酸其已經與另一化合物反應或者以其他方式被修飾，使得該《_3多不飽和脂肪酸不再包含游離羧酸。《_3多不飽和脂肪酸衍生物的實例包括《_3多不飽和脂肪酸的鹽類、酯類(如烷基酯，包括但不限於甲酯和乙酯)和甘油酯類。該《_3多不飽和脂肪酸還可以是磷脂分子中的一種或者多種脂肪酸部分。如本文所用，術語「甘油酯」指甘油分子(即0HCH2CH0HCH20H)，其中已經用羧酸(例如《-3多不飽和脂肪酸)對一個、兩個或者全部的三個羥基進行了酯化。因此，「甘油三酯」指這樣的甘油酯，其中已經用(相同的或者不同的)羧酸對甘油上的全部三個羥基進行了酯化。「甘油二酯」指這樣的甘油酯，其中已經用(相同的或者不同的)羧酸僅對甘油上的兩個羥基進行了酯化。「甘油單酯」指這樣的甘油酯，其中已經用羧酸僅對甘油上的一個羥基進行了酯化。在自然界中發現的《_3脂肪酸為甘油三酯的形式(連接有三個脂肪酸的甘油)。當將在魚原油中發現的天然甘油三酯形式制為純的EPA/DHA混合物時，並不能通過普通的手段(如蒸餾或結晶)輕易地對其進行分離，因為所述脂肪酸在甘油三酯分子間不是均勻分布的。即使存在由三個EPA或者三個DHA構成的單甘油三酯分子的話，那也是極少的。通常情況下，甘油三酯分子中存在一種DHA、一種EPA和另一種脂肪酸。因此，為了純化脂肪酸以提高EPA、DHA的比例或者《-3的總餾分，有必要水解甘油三酯以從甘油中除去至少一些脂肪酸。甘油三酯可通過本領域技術人員公知的任何方法轉化而不受限制。例如，甘油三酯可通過利用乙醇或者月桂醇的脂肪酶催化的酯化作用或者脂肪酶催化的酸解作用來轉化，這能夠選擇性地使最大量的EPA和DHA結合於甘油並除去其他組分，使得EPA和/或
DHA成為甘油單酯或者甘油二酯。然後可以通過本領域技術人員熟知的方法(如在尿素中的多級真空蒸餾法和/或分步結晶法)將所述甘油單酯和甘油二酯分離成為具有不同的EPA/DHA比率的餾分。有利的是，純化的EPA和DHA酯在濃縮後可以利用酶促的再醯化反應重新附至甘油分子，以再產生甘油酯，所述甘油酯除了在聯合EPA和DHA濃度方面更高以及它們還可具有不同於原始魚油的EPA:DHA比率之外，在其他方面，它們與原始的天然甘油三酯是一樣的。在某些實施方式中，在該再醯化過程中，至少60%的《_3脂肪酸以及優選地，70%或者更多被轉化成甘油三酯形式。可通過添加額外的催化劑和/或酶以及額外的EPA和DHA而連續地重複該過程，直至滿足所需的規格比例。在第一遍的再醯化反應中可以產生約60%的甘油三酯，產物中其餘的大部分是甘油單酯和甘油二酯。多不飽和脂肪酸甘油三酯能夠利用以下的方法來製備I.游離脂肪酸的去除將優選地來自鳳尾魚和沙丁魚的以天然甘油三酯分子形式存在的包含約1896EPA和12%DHA的魚原油加熱至60° C以降低粘度。添加氧化鈉以結合所述油中的游離脂肪酸。將混合物移至分離器，其中結合至游離脂肪酸的氧化鈉(皂)浮在頂端並被去除。然後將所述油移至第二分離器，其中優選地添加有溫水，以幫助去除痕量的氧化鈉，因為氧化鈉分散入水中，但是不會與所述魚油發生反應。然後可添加檸檬酸以幫助將所述油從水和氧化鈉的結合物中分離。然後將所述油冷卻至30° C以避免其被氧化。2.分離(stripping)和純化將油移至單獨的分離罐(stripping tank)並加熱至200° C。可添加乙酯以幫助去除雜質，所述雜質與乙酯結合。將雜質(如二噁英、重金屬、多氯聯苯(pcb)、阻燃劑、呋喃和其他雜質)蒸發並將其吸至所述罐的中部，在那裡，所述雜質通過製冷元件冷卻並排出。所添加的酯也連同所述雜質一起被除去。3.酯化反應將所述油移至酯化反應罐。添加乙醇和金屬鈉。金屬鈉是用於使脂肪酸鏈從甘油三酯脂肪酸分子的甘油骨架斷裂的催化劑，然後游離的脂肪酸與乙醇結合，形成乙酯。可以添加水以結合於金屬鈉，其中能夠去除水和金屬鈉的結合物。4.分子蒸餾
然後將所述油移至蒸餾器，其中在真空下將其加熱至約120° C。單酯和碳鏈較短的分子移動至中間部位，在那裡，它們被冷卻並排出，而留下較長碳鏈的分子成為濃縮物。在第一次蒸餾期間，該過程通常使關鍵的脂肪酸增加100%;在第二次蒸餾期間，通常增加30-50%。該過程可以重複，單優選地該過程理想地僅重複一次，因為當油受熱時，其一般會產生脂肪酸的氧化和降解。重複的蒸餾還增加了油的浪費，使得該過程不夠經濟。5.再酯化反應(再醯化反應)然後將所述油移至再酯化反應罐，其中將乙酯分子再轉化成甘油三酯形式，這是該脂肪酸分子的天然形式。人體攝入的 98%的脂肪便是這種天然的甘油三酯形式。酯化反應過程在低真空下於約80° C發生。添加甘油以形成甘油酯分子的骨架。可以從所述罐的底部添加氮(氣)，以導致油的運動。添加脂肪酶作為催化劑，以便於脂肪酸結合至甘油。蒸餾罐中的真空去除先前已結合至脂肪酸的乙醇。所用的酶是產自細菌或者酵母的脂肪酶。最有效的酶或許是南極假絲酵母脂肪酶(Candidan antarcticalipase)和粘稠色素桿菌脂肪酶(Chromobacterium Viscosum Lipase);能夠被有效利用的其他酶是假單胞菌(Psuedomonas)、米黑毛黴(Mucor miehei)和柱狀假絲酵母(CandidaCylindracea),並且還可以利用其他酶。再酯化反應過程通常需要24小時，在這時，甘油三酯通常達到60-65%，其餘的甘油脂是甘油二酯和甘油單酯。大約有3%的魚油將仍為乙酯，其可以與乙醇一起被去除。添加額外的酶和/或持續酶促過程能夠產生高達99%的甘油三酯分子濃度。從經濟性角度來看，60-65%的水平可能是最佳的。6.冬化然後將甘油三酯形式的油轉移到0°C下的冷卻罐，在那裡將對飽和脂肪，特別是硬脂酸結晶化。然後將油漿泵入壓濾機，其中晶體被去除，從而基本上將絕大多數飽和脂肪從所述油中去除。根據所述油中飽和脂肪的量，在此過程中損失約5-10%的油。7.漂白然後將所述油移至60°C下的漂白罐，在那裡將漂白土或者膨潤土加入所述油中。由於該溫度，所述油中的任何水都蒸發了。所述油中的任何剩餘雜質(微量礦物質等)附著於所述膨潤土。然後使所述油通過膨潤土過濾器，以將所述膨潤土以及所述雜質一起除去。8.脫臭雖然脫臭並不是一個必要的步驟，將所述油移至脫臭罐是有利的。所述罐含有120°C的低真空。在所述罐的底部添加蒸氣，所述蒸氣連接於有色和氣味分子(氧化的物質、過氧化物)，所述分子再次進入真空系統並進入殘留物容器。這個過程使油具有中性色以及幾乎沒有味道和氣味。9.混合然後將所述油移至單獨的儲罐。根據所需的EPA和DHA濃度，可進行不同批次混合，以收穫最終產品所需的濃度。10.抗氧化劑的添加可以向最終油添加抗氧化劑，尤其是迷迭香和混合生育酚，以極大地減少氧化過程。11.裝桶
然後將所述油裝入不鏽鋼桶中用於存儲，並且充氮，以除去氧並將發生氧化的可能性最小化。如本文所用，術語「藥學上可接受的」是指它所指的材料對對象是無害的。在某些實施方式中，本發明的組合物採用《 -3多不飽和脂肪酸和/或含有甘油酯的衍生物的混合物。例如,在一種實施方式中，該混合物包含約35wt. %的EPA甘油三酯和約25wt. %的DHA甘油三酯以及約10%的其他《-3脂肪酸或者其衍生物。在某些實施方式中，該混合物含有約65wt. %的EPA甘油三酯、約15wt. %的DHA甘油三酯以及約20%的其他 -3脂肪酸或者其衍生物，其中EPA和DHA為至少約60%的甘油三酯形式以及餘量是至少約90%的甘油單酯和甘油二酯。在某些實施方式中，該混合物含有約7596EPA和約15%DHA，其中DHA和EPA組合的至少約60%是甘油三酯形式以及餘量是至少約90%的甘油單酯和甘油二酯。在另一實施方式中，該混合物可以含有至少約60wt. %的EPA和DHA的組合，其中EPAiDHA的重量比為約1.4:1至約5:1(例如2:1至5:1、3:1、4:1或者4. 3:1)，其中所述組 合為至少約60% (例如至少約80%或者至少約90%或者至少約98%)甘油三酯形式的脂肪酸以及餘量是至少約80%甘油單酯和甘油二酯。在某些實施方式中，所述組合為至少約98%的甘油三酯形式，餘量是甘油單酯和/或甘油二酯形式。上述組合中的一些披露於共同待審的Opheim於2008年I月16日提交的申請號為12/015，488的美國專利。該專利申請以引用方式全部併入本文。Co-3多不飽和脂肪酸或其衍生物的來源包括天然來源，包括但不限於魚油(如鱈魚肝油)、亞麻籽油、海相油(marine oils)、海油(海豹油，sea oil)、磷奸油、藻類等等。魚油是優選的來源。優選地使用富含《 -3油，優選地包含至少70%的《 -3油的高質量《 -3多不飽和脂肪酸或者其衍生物的來源。所述油也可富含EPA和DHA。優選地，《_3油的至少75%是EPA+DHA,以及更優選地85%或者更多是EPA+DHA。《_3油的每日劑量為約Ig至約4g的w-3油。一種可能的來源是均衡的Co_3配方,如Nordic Naturals公司的ProOmega營養補充劑，其是70%的《 -3油，其中50. 8%是EPA、35. 1%是DHA以及14. 1%是其他的《 -3多不飽和脂肪酸或者其衍生物。一種優選的w-3多不飽和脂肪酸或者其衍生物的來源是Nordic Naturals公司出售的Pro-EPA營養補充劑。它包含69. 1%的EPA、16. 3%的DHA以及14. 6%的其他co-3多不飽和脂肪酸或者其衍生物。另一種優選的《_3多不飽和脂肪酸或者其衍生物的來源是 Nordic Naturals 公司的 Pro-EFA Xtra,其包含 56. 9% 的 EPA、14. 7% 的 DHA、17. 2% 的GLA ( -6 Y-亞麻酸，即6，9，12-十八碳三烯酸(18:3(n_6)或者其衍生物))以及11. 2%的其他(0-3多不飽和脂肪酸或者其衍生物。該Pro-EFA Xtra配方添加《-6多不飽和脂肪酸或者其衍生物，GLA,並製成一種強效的抗炎混合物。紅曲米提取物是水溶性的而不溶於《-3油。在某些實施方式中，分散劑被用來將紅曲米提取物保持在懸浮液中。在某些實施方式中，所述分散劑是約70%的竹製矽(Si I icabamboo)，其具有由葵花油製得的賴氨酸。一種用於製作本發明的混合物的適當方法是將24重量份的紅曲米提取物與36重量份的魚油(含有適當量的《-3多不飽和脂肪酸或者其衍生物)、1. 2重量份的竹(2%)以及I. 8重量份的賴氨酸(3%)用力地混合起來。然後可將所產生的混合物稀釋為所需的《_3油與紅曲米提取物的比率。在某些實施方式中，然後將 -3/紅曲米提取物封裝入軟明膠膠囊中用於計量配藥。該膠囊通常具有使得整數數目的膠囊包括每日劑量所述混合物的尺寸。在某些實施方式中，《_3/紅曲米混合物的劑量進一步包括抗氧化劑，如迷迭香、維生素E、蝦青素、肉鹼、抗壞血酸棕櫚酸酯、生育酚或者本領域所知的其他抗氧化劑，以用於穩定魚油和/或《_3多不飽和脂肪酸或者其衍生物。紅曲米提取物和洛伐他汀之間的比較紅曲米提取物含有莫納可林K，其為他汀類藥物Mevacor (洛伐他汀)的內酯形式。紅曲米提取物已在臨床試驗中以每日劑量I. 2g和2. 4g進行檢驗。臨床試驗中所用的紅曲米提取物的莫納可林K含量是紅曲米提取物的0. 20%。因此，莫納可林K的劑量是
2.4mg/天至4. 8mg/天。在莫納可林K的劑量2. 4mg/天的情況下,總膽固醇、LDL膽固醇和甘油三酯分別下降了 23%、31%和34%。在劑量為4. 8mg/天的情況下，分別下降了 17%、23%和 16%(參見 Thorne Research Inc.的專題論文，Alternative Medicine Review.第 9 卷， 2004年第I期)。已顯示出，洛伐他汀在5mg/天至80mg/天的劑量範圍內具有降低膽固醇的功效(參見 Bates, M,等人,Effectiveness of low dosage lovastatin in loweringserum cholesterol. Experience with 56 patients. Archives of Internal Medicine1990:150:1947-1950)。已經進行了一項研究以顯示低劑量的洛伐他汀在降低血清膽固醇方面的功效(參見 Heber D,等人，Cholesterol lowering effects of proprietaryChinese red yeast rice dietary supplement, Ann JClin Vutr 1999,69:231-236)。對56位患者按20mg/天給藥洛伐他汀達24周。總膽固醇下降了 26%，甘油三酯下降了 12%。Mevacor (洛伐他汀)的包裝說明書報告了以IOmg/天、20mg/天和40mg/天的劑量進行的廣泛臨床試驗。總膽固醇的降幅為16-24%，LDL下降了 21-32%，以及甘油三酯下降了 10至6% (以較低的劑量觀察到較高的降幅)。應該指出的是，以2. 4mg/天劑量給予莫納可林K的紅曲米提取物比以10_40mg/天劑量給予Mevacor產生了更好的降脂結果。因此，紅曲米的降脂功效不大可能僅僅是由紅曲米的莫納可林K成分產生的，而是更有可能全部或者部分地歸因於其他莫納可林類、甾醇類(￠-谷留醇、菜油留醇、豆留醇、皂角苷配基)、異黃酮、以及單不飽和脂肪酸紅曲米提取物(參見 Durington P，Bhatnager,等人，An omega-3 polyunsaturated fatty acidconcentration administered for one year decreased triglycerides in simvastintreated patients with CM. Heart 2001:85 (5) 544-548)。這是一個特別的優勢，因為低劑量的包含HMG-CoA還原酶抑制劑的紅曲米提取物還有助於減少副作用。在美國，紅曲米提取物可以作為營養補充劑購得。優選的來源包括DRACO天然產品(539 Parrott St. , San Jose, CA 95112 (加利福尼亞州聖何塞市Parrott街539號，郵編95112))紅曲米提取物10:1以及Thorne Research的產品Choleast。購買的紅曲米優選地應該含有約0. 2wt. %或更多的莫納可林K，且總共含有約0. 5wt. %或者更多的莫納可林。本發明的組合物除了包含上述的成分之外，還可以包含其他成分。這些成分包括但不限於調味劑、填料、表面活性劑(例如聚山梨醇酯80和十二烷基硫酸鈉)、著色劑(包括例如染料和色素)、甜味劑、抗氧化劑和其他成分。
調味劑有用的調味劑包括天然和合成的調味源，包括但不限於揮髮油、合成調味油、調味芳香劑、油、液體、松脂以及來自植物、葉、花、果實、莖及其組合的提取物。有用的調味劑包括，例如，檸檬油，如檸檬、橘子、葡萄、青檸和柚子；水果香精，如蘋果、梨、桃、香蕉、葡萄、漿果、草莓、覆盆子、藍莓、黑莓、櫻桃、李子、菠蘿、杏和其他的水果類調味劑。其他有用的調味劑包括，例如，醛類和酯類(如苯甲醛(櫻桃、杏仁))；檸檬醛，即a-檸檬醛(檸檬、青檸)；橙花醛(neral)，即3 -檸檬醛(檸檬、青檸)；癸醛(橘子、檸檬)；C_8醛(柑橘類水果)；C-9醛(柑橘類水果)；C-12醛(柑橘類水果)；甲苯醛(櫻桃、杏仁)；2，6- 二甲基辛醛(綠色水果)；2_十二烯醛(柑橘類、蜜桔)；及它們的混合物；巧克力、可可、杏仁、腰果、夏威夷果(macadamia nut)、椰子、薄荷、紅辣椒、胡椒、肉桂、香草、什錦水果、芒果和綠茶。還可以採用兩種或者更多種調味劑的混合物。當使用調味劑時，用量將取決於所用的具體的調味劑。然而，一般來說，調味劑可以佔組合物重量的約5%至約50%。著色齊U
有用的著色劑包括，例如食品、藥品和化妝品(FD&C)色素，其包括例如，染料、色澱和某些天然和衍生的著色劑。有用的色澱包括吸附在氫氧化鋁和其他適當載體上的染料。也可以使用著色劑的混合物。當使用著色劑時，用量將取決於所用的具體的著色劑。然而，一般來說，著色劑可以佔組合物重量的約0. 5%至約5%。甜味劑還可以向組合物中添加天然和/或人工甜味劑。甜味劑的實例包括糖類(如蔗糖、葡萄糖、轉化糖、果糖及它們的混合物)；糖精及其各種鹽(例如糖精的鈉鹽和鈣鹽)；環拉酸及其各種鹽；二肽甜味劑(例如阿斯巴甜)；二氫查爾酮；糖醇(包括，例如山梨醇、山梨醇糖漿、甘露醇和木糖醇)；及它們的組合。可採用的天然的甜味劑包括但不限於羅漢果甜味劑、甜菊或者它們的混合物。羅漢果甜味劑來自主要產於中國的羅漢果(siraitiagrosvenorii)。同等重量下，羅漢果甜味劑的甜度是蔗糖的約300倍。羅漢甜味劑可以從例如Barrington Nutritionals (紐約Harrison)處購得。甜菊甜味劑來自一種南美草本植物甜葉菊(Stevia rebaudiana)。它的甜度可達到鹿糖的約300倍。因為羅漢甜味劑和甜菊甜味劑具有這樣的甜味，因此用於組合物時僅需少量即可。當採用甜味劑時，用量將取決於所用的具體的甜味劑。然而，一般來說，甜味劑可以佔組合物重量的約0. 0005%至約30%。當使用具有高甜度的甜味劑(如羅漢果甜味劑或者甜菊)時，可以使用少量的這類甜味劑，如以重量計約0. 0005%至約0. 1% (例如，約0. 005%至約0. 015%或者約0. 002%至約
0.003%)O額外的成分本發明的組合物可以含有額外的成分。這樣的額外的成分的實例包括但不限於維生素、礦物質和/或草本植物。如本文所用，術語「維生素」指飲食中所需的微量有機物質。用於本發明的目的，術語維生素包括但不僅限於硫胺、核黃素、煙酸、泛酸、吡哆醇、生物素、葉酸、維生素B12、硫辛酸、抗壞血酸、維生素A、維生素D、維生素E和維生素K。術語維生素還包括其輔酶。輔酶是維生素的特定化學形式。輔酶包括硫胺焦磷酸(TPP)、黃素單核苷酸(FMM)、黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(AND)、煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)、輔酶A(CoA)、輔酶QlO(CoQlO)、磷酸吡哆醛、生物胞素、四氫葉酸、輔酶B12、硫辛醯賴氨酸、11-順式-視黃醛和1，25- 二羥膽鈣化醇。術語維生素還包括膽鹼、肉鹼以及a、P和Y胡蘿蔔素。如本文所用，術語「礦物質」指人類飲食中所需的無機物質、金屬等。因此，本文所用的術語「礦物質」包括但不僅限於鈣、鐵、鋅、硒、銅、碘、鎂、磷、鉻等及它們的混合物。含有這些元素的化合物也包括在術語「礦物質」中。如本文所用，術語「草本植物(herb)」是指限定為尤其用於藥物或者用作調味品的任意各種常見芳香植物的有機物質。因此，如本文所用，術語「草本植物」包括但不僅限於黑醋慄、人參、銀杏、肉桂等及它們的混合物。 可用的其他成分包括抗氧化劑、葡糖胺及其混合物。
本發明的組合物適用於治療需要這類治療的對象中的治療和/或營養目的。如本文所用，術語「對象」包括但不僅限於非人類動物(如牛、猴、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或者豚鼠)；以及人類。本發明的組合物的有效量會因所治療的疾病的不同而不同，並且可以通過標準的臨床技術來確定。此外，能夠可選地採用體外或體內檢測來幫助確定最佳的劑量範圍。所要採用的準確劑量還將取決於本發明組合物的組分的相對量、給藥途徑、和待治療疾病的嚴重程度，並且應該根據醫師的判斷和每個對象的情況來決定。然而，本發明組合物的適當有效劑量通常是至少約2g/天，通常以膠囊的形式給藥，其中每個膠囊含有至少約Ig的所述組合物。典型的劑量應該含有足夠的《_3酸或者其衍生物，以提供至少約500mg的EPA和DHA (或其衍生物)組合。將本發明的組合物施用至對象的形式並不重要。通常，該組合物作為液體或者包含在膠囊內給藥。通常，該組合物以單一劑量的形式給藥。如本文所用，術語「劑量」既包括將所述紅曲米提取物和所述《_3化合物一起給藥(如以含有這兩種組分的膠囊的形式給藥)的情況，也包括將所述紅曲米提取物和《_3化合物單獨給藥(但是，通常基本上同時給藥)的情況。在某些實施方式中，本發明的組合物以每日劑量的形式給藥。然而，根據待療的疾病的嚴重程度，這並不是必需的，劑量給藥的間隔期可以超過一天。此外，術語「給藥」既包括第三方將劑量施用至對象的情況，也包括對象自我給予劑量的情況。實施例在一種實施方式中，服用每日劑量以減少膽固醇和甘油三酯，該劑量包含I. 2g/天的紅曲米提取物和I700mg的Nordic Natui』als' ProOmega. 魚油補充劑(其含有70%的CO -3油(其是85. 9%EPA和DHA)，以使得1700mg將提供IOOOmg/天的EPA和DHA)。此處，魚油與紅曲米提取物的重量比是1700/1200 (1.4:1)。將1200重量的紅曲米提取物加入1700重量的魚油，製成混合物。添加58重量(2%)的70%竹製矽和87重量(3%)的賴氨酸並充分混合，以製成穩定懸浮液。用該混合物填充膠囊，使得整數數目的膠囊分配有3045g的該混合物。在某些實施方式中，服用每日劑量，該劑量包含I. 2g/天的紅曲米提取物和3400mg的魚油(如ProOmega 魚油補充劑)。此處，魚油與紅曲米提取物的重量比是2. 8並將提供2000mg/天的EPA和DHA。在某些實施方式中，服用每日劑量，該劑量包含2. 4g/天的紅曲米提取物和3400mg的魚油。此處，魚油與紅曲米提取物的重量比是I. 4。在某些實施方式中，服用每日劑量，該劑量包括2. 4g/天的紅曲米提取物和6800mg的魚油。此處，魚油與紅曲米提取物的重量比是2. 8。
雖然已經針對本發明的某些形式對本發明進行了相當詳細的描述，但是有可能存在其他形式。因此，所附的權利要求的精神和範圍應不受限於本文所示的各種形式。
權利要求
1.一種治療組合物，包含(I)至少一種《_3多不飽和脂肪酸、至少一種藥學上可接受的co-3多不飽和脂肪酸衍生物或它們的混合物；以及(2)紅曲米提取物。
2.權利要求I所述的治療組合物，其中組分(I)包含EPA、EPA衍生物、DHA,DHA衍生物、或它們的混合物。
3.權利要求2所述的治療組合物，其中組分(I)包含EPA衍生物和DHA衍生物。
4.權利要求3所述的治療組合物，其中所述EPA衍生物和DHA衍生物選自由烷基酯、甘油酯和磷脂組成的組。
5.權利要求4所述的治療組合物，其中所述EPA衍生物和DHA衍生物是甘油酯。
6.權利要求I所述的治療組合物，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.Iwt. %的莫納可林K。
7.權利要求I所述的治療組合物，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.2wt. %的莫納可林K，且總共包含至少約0. 4%的莫納可林。
8.權利要求I所述的治療組合物，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.4wt. %的莫納可 林K。
9.權利要求I所述的治療組合物，其中組分(I)是包含約35wt.%的EPA甘油三酯和約25wt. %的DHA甘油三酯的混合物。
10.權利要求9所述的治療組合物，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.Iwt. %的莫納可林K。
11.權利要求9所述的治療組合物，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.2wt.%的莫納可林K，且總共包含至少約0. 4%的莫納可林。
12.權利要求9所述的治療組合物，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.4wt. %的莫納可林K。
13.權利要求I所述的治療組合物，其中組分(I)是包含至少約60wt.%的EPA和DHA的組合的混合物，其中EPA:DHA的重量比為約I. 4:1至約5:1，其中所述組合是至少約60%的甘油三酯形式的EPA和DHA以及餘量是至少約80%的甘油單酯和甘油二酯。
14.權利要求13所述的治療組合物，其中所述組合是至少約80%的甘油三酯形式。
15.權利要求13所述的治療組合物，其中所述組合是至少約90%的甘油三酯形式。
16.權利要求13所述的治療組合物，其中所述組合是至少約98%的甘油三酯形式。
17.權利要求16所述的治療組合物，其中所述組合是至少約98%的甘油三酯形式以及其餘是甘油單酯、甘油二酯或者兩者。
18.權利要求13所述的治療組合物，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.Iwt. %的莫納可林K。
19.權利要求13所述的治療組合物，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.2wt. %的莫納可林K，且總共包含至少約0. 4%的莫納可林。
20.權利要求13所述的治療組合物，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.4wt. %的莫納可林K。
21.權利要求13所述的治療組合物，其中該組合包含約65wt.%的EPA甘油三酯和約15wt.%的DHA甘油三酯。
22.權利要求21所述的治療組合物，其中所述組合是至少約80%的甘油三酯形式。
23.權利要求21所述的治療組合物，其中所述組合是至少約90%的甘油三酯形式。
24.權利要求21所述的治療組合物，其中所述組合是至少約98%的甘油三酯形式。
25.權利要求24所述的治療組合物，其中所述組合是至少約98%的甘油三酯形式以及其餘是甘油單酯、甘油二酯或者兩者。
26.權利要求21所述的治療組合物，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.Iwt. %的莫納可林K。
27.權利要求21所述的治療組合物，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.2wt. %的莫納可林K，且總共包含至少約0. 4wt. %的莫納可林。
28.權利要求21所述的治療組合物，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.4wt. %的莫納可林K。
29.權利要求13所述的治療組合物，其中所述組合包含約75wt.%的EPA甘油三酯和約15wt. %的DHA甘油三酯。
30.權利要求29所述的治療組合物，其中所述組合是至少約80%的甘油三酯形式。
31.權利要求29所述的治療組合物，其中所述組合是至少約90%的甘油三酯形式。
32.權利要求29所述的治療組合物，其中所述組合是至少約98%的甘油三酯形式。
33.權利要求32所述的治療組合物，其中所述組合是至少約98%的甘油三酯形式以及其餘是甘油單酯、甘油二酯或者兩者。
34.權利要求29所述的治療組合物，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.Iwt. %的莫納可林K。
35.權利要求29所述的治療組合物，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.2wt. %的莫納< 可林K，且總共包含至少約0. 4wt. %的莫納可林。
36.權利要求29所述的治療組合物，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.4wt. %的莫納可林K。
37.權利要求I所述的治療組合物，其中組分(I)與紅曲米提取物的重量比在約I.4:1至2. 8:1的範圍內。
38.權利要求I所述的治療組合物，進一步包含分散劑。
39.權利要求38所述的治療組合物，其中所述分散劑包含賴氨酸和竹。
40.權利要求I所述的治療組合物，進一步包含其中裝有組分(I)、紅曲米提取物和分散劑的軟明膠膠囊。
41.權利要求40所述的治療組合物，其中所述治療組合物的每日劑量以整數數目的膠囊遞送。
42.權利要求I所述的治療組合物，其中所述治療組合物的每日劑量包含約IOOOmg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及1200mg的紅曲米提取物。
43.權利要求I所述的治療組合物，其中該治療組合物的每日劑量包含約2000mg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及1200mg的紅曲米提取物。
44.權利要求I所述的治療組合物，其中該治療組合物的每日劑量包含約2000mg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及2400mg的紅曲米提取物。
45.權利要求I所述的治療組合物，其中該治療組合物的每日劑量包含約4000mg的EPA加DHA和/或DHA衍生物以及2400mg的紅曲米提取物。
46.權利要求I所述的治療組合物，進一步包含抗氧化劑。
47.權利要求46所述的治療組合物，其中所述抗氧化劑選由迷迭香、維生素E、蝦青素、肉鹼、抗壞血酸棕櫚酸酯和生育酚組成的組。
48.一種減少對象體內的血清膽固醇、甘油三酯或者兩者的方法，所述方法包括向該對象施用包含(I)至少一種《_3多不飽和脂肪酸、至少一種藥學上可接受的《-3多不飽和脂肪酸衍生物或它們的混合物；以及(2)紅曲米提取物的劑量。
49.權利要求48所述的方法，其中組分(I)包含EPA、EPA衍生物、DHA、DHA衍生物或它們的混合物。
50.權利要求49所述的方法，其中組分(I)包含EPA衍生物和DHA衍生物。
51.權利要求50所述的方法，其中該EPA衍生物和DHA衍生物選自由烷基酯、甘油酯和磷脂組成的組。
52.權利要求51所述的方法，其中所述EPA衍生物和DHA衍生物是甘油酯。
53.權利要求48所述的方法，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.Iwt. %的莫納可林K0
54.權利要求48所述的方法，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.2wt. %的莫納可林K，且總共包含至少約0. 4%的莫納可林。
55.權利要求48所述的方法，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.4wt. %的莫納可林K0
56.權利要求48所述的方法，其中組分(I)是包含約35wt.%的EPA甘油三酯和約25wt. %的DHA甘油三酯的混合物。
57.權利要求56所述的方法，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.Iwt. %的莫納可林K0
58.權利要求56所述的方法，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.2wt. %的莫納可林K，且總共包含至少約0. 4%的莫納可林。
59.權利要求56所述的方法，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.4wt. %的莫納可林K0
60.權利要求48所述的方法，其中組分(I)是包含至少約60wt.%的EPA和DHA的組合的混合物，其中EPA:DHA的重量比為約I. 4:1至約5:1，其中所述組合是至少約60%的甘油三酯形式的脂肪酸以及餘量是至少約80%的甘油單酯和甘油二酯。
61.權利要求60所述的方法，其中所述組合是至少約80%的甘油三酯形式。
62.權利要求60所述的方法，其中所述組合是至少約90%的甘油三酯形式。
63.權利要求60所述的方法，其中所述組合是至少約98%的甘油三酯形式。
64.權利要求63所述的方法，其中所述組合是至少約98%的甘油三酯形式以及其餘是甘油單酯、甘油二酯或者兩者。
65.權利要求60所述的方法，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.Iwt. %的莫納可林K0
66.權利要求60所述的方法，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.2wt. %的莫納可林K，且總共包含至少約0. 4%的莫納可林。
67.權利要求60所述的方法，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.4wt. %的莫納可林K0
68.權利要求60所述的方法，其中所述組合包括約65wt.%的EPA甘油三酯和約15wt. %的DHA甘油三酯。
69.權利要求68所述的方法，其中所述組合是至少約80%的甘油三酯形式。
70.權利要求68所述的方法，其中所述組合是至少約90%的甘油三酯形式。
71.權利要求68所述的方法，其中所述組合是至少約98%的甘油三酯形式。
72.權利要求71所述的方法，其中所述組合是至少約98%的甘油三酯形式以及其餘是甘油單酯、甘油二酯或者兩者。
73.權利要求68所述的方法，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.Iwt. %的莫納可林K0
74.權利要求68所述的方法，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.2wt. %的莫納可林K，且總共包含至少約0. 4wt. %的莫納可林。
75.權利要求68所述的方法，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.4wt. %的莫納可林K0
76.權利要求60所述的方法，其中所述組合包含約75wt.%的EPA甘油三酯和約15wt. %的DHA甘油三酯。
77.權利要求76所述的方法，其中所述組合是至少約80%的甘油三酯形式。
78.權利要求76所述的方法，其中所述組合是至少約90%的甘油三酯形式。
79.權利要求76所述的方法，其中所述組合是至少約98%的甘油三酯形式。
80.權利要求79所述的方法，其中所述組合是至少約98%的甘油三酯形式以及其餘是甘油單酯、甘油二酯或者兩者。
81.權利要求76所述的方法，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.Iwt. %的莫納可林K0
82.權利要求76所述的方法，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.2wt. %的莫納可林K，且總共包含至少約0. 4wt. %的莫納可林。
83.權利要求76所述的方法，其中所述紅曲米提取物包含至少約0.4wt. %的莫納可林K0
84.權利要求48所述的方法，其中組分(I)與紅曲米提取物的重量比在約1.4:1至2.8:1的範圍內。
85.權利要求48所述的方法，進一步包含分散劑。
86.權利要求85所述的方法，其中所述分散劑包含賴氨酸和竹。
87.權利要求48所述的方法，進一步包含其中裝有組分(I)、紅曲米提取物和分散劑的軟明膠膠囊。
88.權利要求87所述的方法，其中所述治療組合物的每日劑量以整數數目的膠囊遞送。
89.權利要求48所述的方法，其中所述治療組合物的每日劑量包含約IOOOmg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及1200mg的紅曲米提取物。
90.權利要求48所述的方法，其中該治療組合物的每日劑量包含約2000mg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及1200mg的紅曲米提取物。
91.權利要求48所述的方法，其中該治療組合物的每日劑量包含約2000mg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及2400mg的紅曲米提取物。
92.權利要求48所述的方法，其中該治療組合物的每日劑量包含約4000mg的EPA和/或EPA衍生物加DHA和/或DHA衍生物以及2400mg的紅曲米提取物。
93.權利要求48所述的方法，進一步包含抗氧化劑。
94.權利要求93所述的方法，其中所述抗氧化劑選自由迷迭香、維生素E、蝦青素、肉鹼、抗壞血酸棕櫚酸酯和生育酚組成的組。
全文摘要
藥劑和治療組合物包括紅曲米提取物和ω-3多不飽和脂肪酸和/或其衍生物，例如，DHA、DHA衍生物、EPA、EPA衍生物或它們的混合物。所述脂肪酸或其衍生物的一個來源是魚油。所述組合物可用於降低對象體內的膽固醇和/或甘油三酯水平。
文檔編號A61K31/366GK102791266SQ201080063081
公開日2012年11月21日 申請日期2010年12月2日 優先權日2009年12月3日
發明者喬爾·奧普海姆 申請人:喬爾·奧普海姆