一種水溶性納米化紫杉醇粉體的負壓反溶劑製備方法

2023-04-26 02:01:41 5

專利名稱：一種水溶性納米化紫杉醇粉體的負壓反溶劑製備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物水溶性超細粉體製備的方法，特別涉及一種抗癌藥物紫杉醇 水溶性超細粉體的反溶劑製備方法。
背景技術：
紫杉醇是1963年美國化學家瓦尼和沃爾從一種生長在美國西部大森林中稱謂太 平洋杉樹皮和木材中分離得到的，是一種複雜的次生代謝產物，也是目前所了解的惟一一 種可以促進微管聚合和穩定已聚合微管的藥物。通過II-III臨床研究表明，紫杉醇主要適 用於卵巢癌和乳腺癌的治療，對肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤也有一定 療效。紫杉醇難溶於水，不便於直接用於臨床。其脂溶性高，水溶性差，常製成油劑注射， 副作用大，易導致過敏反應。而納米化紫杉醇不僅保持了抗癌活性，而且水溶性好、生物利 用度高、抑瘤活性強、毒副作用大大降低，為將紫杉醇開發成一種低毒高效的抗腫瘤新藥提 供了希望。反溶劑法是目前製備納米化藥物粉體的主要方法之一，因其操作簡單、成本低廉、 易於放大的優點而受研究者的青睞。反溶劑法的工作原理是將要製成超細粉體的固體溶質 溶於一種有機溶劑配成溶液，選擇一種不能溶解溶質而能與溶劑互溶的流體作為反溶劑， 當反溶劑迅速擴散至該溶液，使其體積迅速膨脹，溶質在溶劑中溶解度瞬間下降至過飽和， 促使溶質結晶析出。該過程瞬間完成，形成純度高、粒徑分布均勻的超細粉體。通過選擇合 適的濃度、溫度、反溶劑溶劑比等操作條件，可以控制析出的納米化粉體的粒徑與形狀，具 有無汙染，成本低，得率高，易產業化的優點。專利CN 1255394C公開了一種紫杉醇納米微粒的製備方法及應用，其製備思路為 在紫杉醇的醇溶液中添加0. 05-5%的表面活性劑，在高速攪拌和超聲振動條件下，將母液 滴加到5-500倍純淨水中，並經過一定時間存放後即成為納米紫杉醇混懸液，經冷凍乾燥 等方法，即可獲得紫杉醇納米微粒。其技術特徵是在表面活性劑作用下採用高速攪拌和超 聲振動析晶，攪拌是控制析晶形態和大小的關鍵，而高速攪拌和超聲振動僅適合於小規模 的生產，大規模生產條件不宜實施。本發明為了克服上述方法的不足，以負壓空化混懸為攪拌手段，通過三維水平上 空化混旋效應達到均勻的目的，並通過控制通氣量調整混懸強度，從而獲得均勻的納米化 紫杉醇粒子。

發明內容
本發明涉及一種藥物水溶性超細粉體製備的方法，特別涉及一種抗癌藥物紫杉醇 水溶性超細粉體的反溶劑製備方法。本發明所採用的技術方案是首先配製濃度為1 lOOmg/mL的紫杉醇的無水乙醇 或N-甲基-吡咯烷酮溶液，在負壓空化攪拌狀態下將該溶液與其3 8倍體積數的反溶劑水在4 40°C範圍內混合析晶，然後板框過濾混合液，所得濾餅在70 105°C溫度下烘乾 後粉碎即得水溶性紫杉醇粉體，濾液溶劑回收後循環使用。本發明的優點1本發明工藝流程簡單，操作簡便，重現性好，易於放大至產業化生產。2本發明所得紫杉醇超細粉體粒度分布均勻，流動性好，水溶性好。3本發明溶劑回收後可再循環使用，生產成本低，得率高，對環境汙染小。
具體實施方案下面對本發明的實施例作進一步詳細描述首先配製一定濃度的紫杉醇無水乙醇 或N-甲基-吡咯烷酮溶液，在負壓空化攪拌狀態下將該溶液與其一定體積倍數的反溶劑在 一定溫度範圍內混合析晶，然後板框過濾混合液，所得濾餅在一定溫度下烘乾後粉碎即得 水溶性納米化紫杉醇粉體，濾液溶劑回收後循環使用。所述的紫杉醇無水乙醇或N-甲基-吡咯烷酮溶液濃度為1 100mg/mL，優選範圍 為 2.5 10mg/mL。所述的負壓空化攪拌的真空度為-0. 06MPa以下，通氣量為5-25m3/h，所使用的設 備是任何具有負壓空化混懸攪拌特徵的設備。所述的反溶液為水。所述的反溶劑的用量為紫杉醇無水乙醇或N-甲基_吡咯烷酮溶液體積的3 8 倍，優選範圍為3. 5 5倍。所述的析晶溫度為4 40°C。所述的烘乾溫度為70 105°C。實例1 首先配製濃度為20mg/mL的紫杉醇無水乙醇溶液，在真空度為_0. 06MPa和通氣量 為2m3/h的負壓空化攪拌狀態下將該溶液注入到其5倍體積數的反溶劑水中，控制析晶溫 度為4°C，析晶5分鐘，然後板框過濾混合液，所得濾餅在80°C溫度下烘乾24h後粉碎即得 水溶性紫杉醇粉體，其平均粒度低於lOOOnm。實例2 首先配製濃度為5mg/mL的紫杉醇N-甲基-吡咯烷酮溶液，在真空度為_0. 06MPa 和通氣量為5m3/h的負壓空化攪拌狀態下將該溶液注入到其8倍體積數的反溶劑水中，控 制析晶溫度為25°C，析晶8分鐘，然後板框過濾混合液，所得濾餅在80°C溫度下烘乾24h後 粉碎即得水溶性紫杉醇粉體，其平均粒度低於600nm。
權利要求
一種水溶性納米化紫杉醇粉體的負壓反溶劑製備方法，包括以下步驟首先配製一定濃度的紫杉醇無水乙醇或N 甲基 吡咯烷酮溶液，在負壓空化攪拌狀態下將該溶液與其一定體積倍數的反溶劑在一定溫度範圍內混合析晶，然後板框過濾混合液，所得濾餅在一定溫度下烘乾後粉碎即得水溶性納米化紫杉醇粉體，濾液溶劑回收後循環使用。
2.按照權利要求1所述的水溶性納米化紫杉醇粉體的負壓反溶劑製備方法，其特徵 在於，配置的紫杉醇無水乙醇或N-甲基-吡咯烷酮溶液濃度為1 100mg/mL，優選範圍為 2. 5 lOmg/mL。
3.按照權利要求1所述的水溶性納米化紫杉醇粉體的負壓反溶劑製備方法，其特徵在 於，負壓空化攪拌的真空度為-0. 06MPa以下，通氣量為5-25m3/h，所使用的設備是任何具有 負壓空化混懸攪拌特徵的設備。
4.按照權利要求1所述的水溶性納米化紫杉醇粉體的負壓反溶劑製備方法，其特徵在 於，反溶液為水。
5.按照權利要求1所述的水溶性納米化紫杉醇粉體的負壓反溶劑製備方法，其特徵在 於，反溶劑的用量為紫杉醇無水乙醇或N-甲基-吡咯烷酮溶液體積的3 8倍，優選範圍 為3. 5 5倍。
6.按照權利要求1所述的水溶性納米化紫杉醇粉體的負壓反溶劑製備方法，其特徵在 於，析晶溫度為4 40°C。
7.按照權利要求1所述的水溶性納米化紫杉醇粉體的負壓反溶劑製備方法，其特徵在 於，烘乾溫度為70 105°C。
全文摘要
一種水溶性納米化紫杉醇粉體的負壓反溶劑製備方法，其特徵在於首先配製濃度為1～100mg/mL的紫杉醇的無水乙醇或N-甲基-吡咯烷酮溶液，在負壓空化攪拌狀態下將該溶液與其3～8倍體積數的反溶劑水在4～40℃範圍內混合析晶，然後板框過濾混合液，所得濾餅在70～105℃溫度下烘乾後粉碎即得水溶性紫杉醇粉體，濾液溶劑回收後循環使用。本方法所得紫杉醇粉體粒度分布均勻，水溶性好，得率高，成本低，易產業化。
文檔編號C07D305/14GK101973967SQ201010503098
公開日2011年2月16日 申請日期2010年10月12日 優先權日2010年10月12日
發明者姜守剛, 孫志強, 張曉楠, 王微, 祖元剛, 祖柏實, 祖純林, 趙修華, 趙冬梅, 陳小強 申請人:東北林業大學;祖元剛