製備注射用替加環素的方法
2023-04-26 00:45:16 2
專利名稱：製備注射用替加環素的方法
技術領域：
本發明屬於製藥領域，涉及一種固體狀態和液體狀態下穩定性提高的替加環素的製造方法。
背景技術：
替加環素是一種四環素類抗生素，為米諾環素的類似物，可用於對抗耐藥菌，並發現在其它抗生素治療失敗時仍有效。如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐青黴素的肺炎鏈球菌、耐萬古黴素的腸球菌等，其仍有活性。替加環素為具有廣譜抗菌活性的抗生素。然而，替加環素不大穩定，惠氏公司申請的專利CN200680021384. 9指出，替加環素難於製造，因為其易於降解(包含由大氣氧進行氧化降解)且易形成差向異構體。製劑注射用替加環素製備過程中，需要將替加環素溶解於經氮氣噴射使氧含量低於5ppm且保持溫度在約2-8度的水中，及低溫和低氧的水中然後凍幹，工藝非常複雜，生產成本昂貴。從PDR(Physicians' Desk Reference)可以看到惠氏上市的替加環素製劑，商品名，TYGACIL 1代處方是替加環素50mg，水凍幹除去。2代處方是替加環素50mg，乳糖 lOOmg，鹽酸調pH，水凍幹除去。其中，1代處方是替加環素加水溶解後直接凍幹。2代處方是替加環素加水溶解後，加鹽酸調PH，加入乳糖凍幹。加入輔料乳糖後會使穩定性變好，但乳糖來源於牛乳，可能會含有除不淨的蛋白質，會使過敏反應增加。過敏反應是一種嚴重的不良反應，嚴重的會造成生命危險。並且輔料乳糖一般僅用於製作口服製劑(參見藥用輔料手冊，化學工業出版社出版，P32，乳糖類別是，乳糖用於粉末吸入劑的稀釋劑，片劑和膠囊劑的稀釋劑)，並且做製劑的一般原則就是輔料越少越好。我們經過實驗意外地發現，替加環素和鹽酸替加環素溶媒結晶會形成穩定的晶型，溶於水後凍幹，就變成無晶型的無定形態。我們按照這個原則，發明了簡單製備注射用替加環素和注射用鹽酸替加環素(晶體凍幹製劑)的方法，具有製備簡單，穩定性好的優
點ο
發明內容
本發明的目的在於提供一種含有替加環素或其鹽的注射用無菌製劑的製備方法。 本發明的方法，可以使製劑質量穩定，臨床使用方便，成本低。本發明的製備方法如下1)替加環素或其鹽加可使替加環素或其鹽溶解的有機溶劑溶解，2)溶液分裝到西林瓶中，放入凍幹機中，3)開啟降溫，待結晶析出完全，開啟真空，將溶劑抽乾，即得。其中，步驟1中可使替加環素或其鹽溶解的有機溶劑選自丙酮和異丙醇，溶劑加入量為替加環素或其鹽重量的20-200倍體積(g ml)。步驟3中降溫調節到-10到-60度，結晶析出後保持該溫度4-48小時，開啟真空將溶劑抽乾的時間定為12-24小時。優選的，步驟1中可使替加環素或其鹽溶解的有機溶劑選自丙酮和異丙醇，溶劑加入量為替加環素或其鹽重量的50-100倍體積(g ml)。步驟3中降溫調節到-20到-30度，結晶析出後保持該溫度12- 小時，開啟真空將溶劑抽乾的時間定為12- 小時。最優選的，本發明的注射用替加環素可以用以下方法製備而成方法1、稱取替加環素精製產物，按體積比(g ml)l 100加入丙酮中，攪拌溶解，除菌過濾，分裝於洗淨滅菌後的西林瓶中，每支裝5ml，放入凍幹機中。開啟凍幹機，然後緩緩降溫至-30度析出結晶，維持12小時至結晶析出完全，然後維持此溫度開啟真空泵減壓抽真空至溶劑基本揮發乾淨，然後緩緩升溫，繼續抽真空至溶劑全部揮發完，得產品。方法2、取替加環素精製產物，按體積比1 50加入異丙醇中，加熱至溶解，除菌過濾，分裝於洗淨滅菌後的西林瓶中，每支裝2. 5ml，放入凍幹機中。開啟凍幹機，然後緩慢降溫析出晶體，繼續降溫至-25度，維持12小時至結晶析出完全，然後維持此溫度開啟真空泵減壓抽真空至溶劑基本揮發乾淨，然後緩緩升溫，繼續抽真空至溶劑全部揮發完，得產品。以上製備過程均需在無菌室完成，溶劑均需經除菌過濾後使用，使用的器皿均需無菌處理。本發明的製劑，每支含有替加環素或者替加環素鹽10_500mg。優選的，每支製劑含有替加環素或者替加環素鹽25-100mg。更優選的，每支製劑含有替加環素50mg或相當於替加環素50mg的替加環素鹽。本發明所述的替加環素鹽選自鹽酸替加環素、醋酸替加環素、硫酸替加環素、甲磺酸替加環素、苯磺酸替加環素或乳酸替加環素。優選為鹽酸替加環素。本發明的製劑，只含有替加環素的無菌粉或者替加環素鹽的無菌粉，不含有其它成分。以下通過實驗數據進一步說明本發明的有益效果。我們經過實驗發現，替加環素溶媒結晶會形成穩定的晶型，但一旦溶於水後凍幹， 就變成無晶型的無定形態，加速試驗結果顯示，替加環素溶媒結晶的固體穩定性顯著好於凍幹的無定形固體，見下表1表1、替加環素結晶凍幹固體和普通凍幹固體穩定性比較(60度，5天)
權利要求
1.一種含有替加環素或其鹽的注射用無菌製劑的製備方法，其特徵在於，經過以下步驟1)替加環素或其鹽加可使替加環素或其鹽溶解的有機溶劑溶解，2)溶液分裝到西林瓶中，放入凍幹機中，3)開啟降溫，待結晶析出完全，開啟真空，將溶劑抽乾，即得。
2.根據權利要求1的製備方法，其特徵在於，步驟1中可使替加環素或其鹽溶解的有機溶劑選自丙酮和異丙醇，溶劑加入量為替加環素或其鹽重量的20-200倍體積；步驟3中降溫調節到-10到-60度，結晶析出後保持該溫度4-48小時，開啟真空將溶劑抽乾的時間定為12-24小時。
3.根據權利要求1的製備方法，其特徵在於，步驟1中可使替加環素或其鹽溶解的有機溶劑選自丙酮和異丙醇，溶劑加入量為替加環素或其鹽重量的50-100倍體積步驟3中降溫調節到-20到-30度，結晶析出後保持該溫度12-M小時，開啟真空將溶劑抽乾的時間定為12-24小時。
4.根據權利要求1的製備方法，其特徵在於，經過以下步驟方法1、稱取替加環素精製產物，按體積比1 100加入丙酮中，攪拌溶解，除菌過濾，分裝於洗淨滅菌後的西林瓶中，每支裝5ml，放入凍幹機中。開啟凍幹機，然後緩緩降溫至-30 度析出結晶，維持12小時至結晶析出完全，然後維持此溫度開啟真空泵減壓抽真空至溶劑基本揮發乾淨，然後緩緩升溫，繼續抽真空至溶劑全部揮發完，得產品；或方法2、取替加環素精製產物，按體積比1 50加入異丙醇中，加熱至溶解，除菌過濾， 分裝於洗淨滅菌後的西林瓶中，每支裝2. 5ml，放入凍幹機中。開啟凍幹機，然後緩慢降溫析出晶體，繼續降溫至-25度，維持12小時至結晶析出完全，然後維持此溫度開啟真空泵減壓抽真空至溶劑基本揮發乾淨，然後緩緩升溫，繼續抽真空至溶劑全部揮發完，得產品。
5.根據權利要求1的製備方法，其特徵在於，所述注射用無菌製劑每支含有替加環素或者替加環素鹽10-500mg。
6.根據權利要求1的製備方法，其特徵在於，所述注射用無菌製劑每支含有替加環素或者替加環素鹽25-100mg。
7.根據權利要求1的製備方法，其特徵在於，所述注射用無菌製劑每支含有替加環素或者替加環素鹽50mg或相當於替加環素50mg的替加環素鹽。
8.根據權利要求1的製備方法，其特徵在於，所述替加環素鹽選自鹽酸替加環素、醋酸替加環素、硫酸替加環素、甲磺酸替加環素、苯磺酸替加環素或乳酸替加環素。
9.根據權利要求1的製備方法，其特徵在於，所述替加環素鹽為鹽酸替加環素。
10.根據權利要求1的製備方法，其特徵在於，所述注射用無菌製劑只含有替加環素的無菌粉或者替加環素鹽的無菌粉，不含有其它成分。
全文摘要
本發明屬於製藥領域，涉及製備注射用替加環素的方法，本發明的製備方法如下1)替加環素或其鹽加可使替加環素或其鹽溶解的有機溶劑溶解，2)溶液分裝到西林瓶中，放入凍幹機中，3)開啟降溫，待結晶析出完全，開啟真空，將溶劑抽乾，即得。
文檔編號A61P31/04GK102258476SQ20111012493
公開日2011年11月30日 申請日期2011年5月16日 優先權日2011年5月16日
發明者趙軍旭, 路翠羅 申請人:趙軍旭