作為crth2受體拮抗劑的氮雜環化合物的製作方法

2023-05-04 10:36:21

專利名稱：作為crth2受體拮抗劑的氮雜環化合物的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及作為CRTH2受體拮抗劑的氮雜環化合物，其藥學上可接受的鹽及其立體異構體，這些化合物的製備方法，含有這些化合物的藥物製劑和藥物組合物，以及這些化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體在製備治療和/或預防與CRTH2活性相關的疾病的藥物中的應用。
背景技術：
CRTH2是G蛋白偶聯的化學引誘劑受體，在Th2細胞、嗜酸性粒細胞上表達。在過敏性疾病，如哮喘、過敏性鼻炎、遺傳性過敏皮炎和過敏性結膜炎中已觀察到Th2-極化。Th2細胞通過產生Th2細胞因子，如IL-4、IL-5和IL-3來調節過敏性疾病。在過敏性疾病中，這些Th2細胞因子直接或間接誘導了效應細胞，如嗜酸性粒細胞和嗜鹼性粒細胞的遷移、激活、觸發和延長的存活。PGD2 (前列腺素D2)，CRTH2的配基，在過敏性疾病中，是由肥大細胞和其它重要的效應細胞產生的。在人細胞中，PGD2通過CRTH2誘導了 Th2細胞、嗜酸性粒細胞和嗜鹼性的遷移和激活。因而，抑制CRTH2和PGD2結合的拮抗劑對治療過敏性疾病，如哮喘、過敏性鼻炎、遺傳性過敏皮炎和過敏性結膜炎應該有用。此外,幾個系列的實驗證據證明了嗜酸性粒細胞在鼻竇炎和Churg-Strauss綜合症(變應性肉芽腫血管炎)中的作用。在這些病人的組織裡，能夠觀察到肥大細胞與嗜酸性粒細胞共同定位。這表明肥大細胞產生的PGD2-導了嗜酸性粒細胞的募集。因而，CRTH2受體拮抗劑對治療其他的嗜酸性粒 細胞相關的疾病，如Churg-Strauss綜合症和鼻竇炎也是有用的。由於CRTH2在嗜鹼性粒細胞上的高水平表達，CRTH2受體拮抗劑對治療某些嗜鹼性粒細胞相關的疾病，如嗜鹼性白血病、慢性風疹和嗜鹼性白細胞增多也是有用的。雷馬曲班(Ramatroban)作為血栓烷A2受體拮抗劑上市，具有極強的血小板活化作用，對CRTH2受體的拮抗作用弱，其選擇性差，主要不良反應為紫斑、凝血酶原時間/活化部分凝血活酶時間延長、皮下出血。
權利要求
1.通式(I)所示的化合物，其藥學上可接受的鹽,及其立體異構體，
2.如權利要求1所述的化合物，其藥學上可接受的鹽，及其立體異構體， 其中，Ar為含有I或2個N原子的5元雜芳環,且L1-Ar-L2不為
3.如權利要求2所述的化合物，其藥學上可接受的鹽，及其立體異構體，其中，Ar為含有I或2個N原子的5元雜芳環,且L1-Ar-L2不為
4.如權利要求3所述的化合物，其藥學上可接受的鹽，及其立體異構體，其中，Ar為吡咯基、咪唑基或吡唑基，且L1-Ar-L2不為
5.如權利要求4所述的化合物，其藥學上可接受的鹽，及其立體異構體， 其中，Ar為吡唑基，且L1-Ar-L2不為
6.如權利要求5所述的化合物，其藥學上可接受的鹽，及其立體異構體， 其中，Ar為吡唑基，但L1-Ar-L2不為
7.如權利要求6所述的化合物，其藥學上可接受的鹽，及其立體異構體，
8.含有權利要求廣7任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體的藥物製劑，其特徵在於包括ー種或多種藥用載體。
9.權利要求8所述的藥物製劑，為ロ服製劑、注射劑、吸入劑、鼻用製劑、經皮吸收製劑、直腸給藥製劑、軟膏劑或凝膠劑。
10.權利要求廣7任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體在製備治療和/或預防與CRTH2活性相關的疾病的藥物中的應用，與CRTH2活性相關的疾病選自哮喘、過敏性鼻炎、過敏性皮炎、過敏性結膜炎、變應性肉芽腫血管炎、鼻竇炎、嗜鹼性白血病、慢性風疹、嗜鹼性白細胞增多、牛皮癬、溼疹、炎症性的腸疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、關節炎或慢性阻塞性肺病。
11.藥物組合物，其特徵在於包含權利要求1-7任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體和一種或多種治療活性物質，所述治療活性物質選自TNF-a抑制齊U、C0X-1/C0X-2抑制劑、C0X-2抑制劑、糖皮質激素、白介素的滅活抗體、趨化因子受體調節劑、組胺Hl受體拮抗劑/抗組胺劑、白三烯D4受體拮抗劑、白三烯拮抗劑、LTD4拮抗劑、VLA-4拮抗劑、皮質類固醇、皮質類固醇類似物、3 2-激動劑、茶鹼、白三烯生物合成抑制齊U、環氧酶_2抑制劑、磷酸ニ酯酶IV型抑制劑、阿片類鎮痛藥、抗凝血劑、^ -阻斷劑、P -腎上腺素能激動劑、血管緊張素轉化酶抑制劑或HMG-CoA還原酶抑制劑。
全文摘要
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及通式(Ⅰ)所示作為CRTH2受體拮抗劑的氮雜環化合物、其藥學上可接受的鹽及其立體異構體，其中X1、X2、X3、A、B、L1、L2、L3、W、X、Y如說明書中所定義；本發明還涉及這些化合物的製備方法，含有這些化合物的藥物製劑和藥物組合物，以及這些化合物在製備治療和/或預防與CRTH2活性相關的疾病的藥物中的應用。
文檔編號C07D231/12GK103113303SQ20121044496
公開日2013年5月22日 申請日期2012年11月9日 優先權日2011年11月16日
發明者張豔, 張敏 申請人:山東亨利醫藥科技有限責任公司