在3位雙取代的吲哚-2-酮衍生物、其製備和其治療應用的製作方法

2023-05-13 10:40:21

在3位雙取代的吲哚-2-酮衍生物、其製備和其治療應用的製作方法
【專利摘要】本發明目的是通式(I)的在3位雙取代的吲哚-2-酮衍生物：其中R1、R2、R3、R4、R5、Ar和n如在權利要求1中所定義，所述化合物的製備方法和它們的治療應用。
【專利說明】在3位雙取代的吲哚-2-酮衍生物、其製備和其治療應用
[0001]本發明涉及在3位雙取代的吲哚-2-酮衍生物，它們的製備和它們的治療應用。
[0002]生長激素釋放激素(ghr6line)是主要地在胃中通過翻譯後(post-translational)過程在前生長激素釋放激素原(pre-pro_ghr6line)切割後產生的28個胺基酸的肽激素(Kojima M.,等人，Nature 1999 ；402:656-60)。生長激素釋放激素是生長激素促分泌垂體受體(GHSRla)的內源配體。
[0003]通過兩種外顯子編碼GHS-R:外顯子I編碼跨膜結構域(TMs) 1-5和外顯子2編碼G蛋白偶聯受體(GPCR)的TM6和7。
[0004]這兩種轉錄物已經在腦垂體和腦中得到鑑定:一種編碼全長的GPCR(GHS-Rla)和另一種編碼缺少TM6和7的截短受體(GHS-Rlb)。僅僅GHS-Rla亞類通過生長激素釋放激素和生長激素釋放激素模擬物被活化。GHS-Rlb存在於肝及其他外周組織中，但是它的功能是未知的。(Smith R.G.等人，Trends in Endocrinology and Metabolism, 2005,16,N0.9).[0005]它是具有七個與Gq/磷脂酶C偶聯的家族A的跨膜結構域視紫質類型的受體。生長激素釋放激素的受體還可以與某些組織中的Gs/蛋白激酶A途徑偶聯(Ueno，N.等 Α? Endocrinology, 2004,145,4176-4184 ；Kim, M.S.等人，Int.J.0bes.Relat.Metab.Disord.，2004，28:1264-1271)。令人感興趣地，生長激素釋放激素的受體具有相對罕見的特徵:具有顯著的不依賴配體的組成活性(Barazzoni, R.等人，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab., 2004, 288:E228_E235)。
[0006]低的生長激素釋放激素表達水平已經在不同組織(如腸、胰腺、腎、免疫系統、胎盤、睪丸、垂體組織和下丘腦)中得到證明(Horm.Res.2003 ；59(3):109-17)。
[0007]已經證明:在進餐時和開始進餐中的飢餓中涉及生長激素釋放激素。隨著食物的攝入，循環水平降低並在飯前提高，達到足以刺激飢餓和攝取食物的濃度。生長激素釋放激素的攝取刺激快速地和短暫地攝入食物，主要通過提高食慾性攝食行為和進餐數目來達到。生長激素釋放激素 比任何其它分子更有效地刺激短期攝入食物(除神經肽Y之外)，它與神經肽 Y 是大約等效的(Wren A.Μ.等人,J.Clin.Endocrinol.Metab., 2001 ；86:5992-5)。然而，生長激素釋放激素是在它的施加這種作用的能力方面中是獨特的，無論它被外圍或者中樞(centrale)注射。
[0008]當它向人類給藥時，它還是唯一的已經顯示它提高食慾和食物攝入能力的哺乳動物的物質(Druce M.R.，等人，Int.J.0bes., 2005 ；29:1130-6 ；ffynne K.，等人，J.Am.Soc.Nephrol.，2005 ；16:2111-8).[0009]除了它在引發進餐中的作用，生長激素釋放激素還滿足與肥胖有關的激素(其在調節長期身體質量中涉及)的建立的標準。生長激素釋放激素的水平作為能量儲備的函數進行循環並且對身體質量改變響應地顯示出補償變化。
[0010]生長激素釋放激素穿過血-腦屏障並且通過對某些身體質量的傳統調節中樞(如下丘腦、後腦和中腦緣補償系統)的作用刺激食物的攝取。
[0011]長期給藥生長激素釋放激素通過對攝入食物、能量消耗和資源使用的不同協同作用增大身體質量。生長激素釋放激素或者生長激素釋放激素的受體基因的先天脫離引起對進食引起的肥胖症的抗性，和生長激素釋放激素的藥理學阻斷降低食物的攝取和身體質量。
[0012]現有的證據顯示出有利於生長激素釋放激素同時在短期引發進餐和長期能量動態平衡中的作用，因此使得它作為有吸引力的用於治療肥胖症和/或減肥異常的藥物的目標。
[0013]生長激素釋放激素還對內分泌胰腺同時發揮生理學和藥理學作用。醯基化生物活性生長激素釋放激素在ε -細胞中產生,最近描述在HotSPancr6atiques中(Prado, C.L.,等人，2004，Proc.Natl Acad.Sc1.USA, 101:2924-2929)，潛在地提供對該胰島的 β_ 細胞起作用的生長激素釋放激素的局部源。藉助於用於它的受體的拮抗劑的這種內源生長激素釋放激素的功能的阻斷顯著地降低禁食的(fasted)葡萄糖濃度,削弱glycaemic運動並且提高在葡萄糖耐量試驗期間對胰島素的反應，暗示了生長激素釋放激素在控制胰島素分泌中的抑制作用(Dezaki, K.，等人 2004，Diabetes, 53:3142-3151)。
[0014]在小鼠(生長激素釋放激素小鼠-/_)中生長激素釋放激素脫離(ablation)通過降低Ucp2表達而增大葡萄糖依賴性的由胰腺的β細胞的胰島素分泌和改善對外周胰島素的靈敏度(SunY.等人，2006，CellMetabolism，3:379-386)。
[0015]生長激素釋放激素的受體拮抗劑因此可以調節飢餓，膳食的攝取和其頻率，以及在長期中，調節重量，特別地飲食或者治療方案後的重量增加。而且，在抗糖尿病治療背景中，生長激素釋放激素拮抗劑可以用於保持胰島素和葡萄糖之間的平衡以控制糖尿病型食慾過盛。生長激素釋放激素拮抗劑因此能用作減食慾劑和/或抗肥胖症藥劑，或者用於治療糖尿病和它的影響中。
[0016]專利申請W095/18105描述了 5_氯代-3-(2-氯苯基)_1，3_ 二氫_3-[2_(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯氨基]吲哚-2-酮和5-氯代-3-(2-氯乙醯氨基)-3-(2-氯苯基)-1，
3-二氫吲哚-2-酮化合物作為用含氮基團進行3-取代的I，3- 二氫吲哚-2-酮衍生物的合成中間體並且具有對抗利尿激素和/或催產素的親合力。
[0017]本發明的一個目的是對應於通式(I)的化合物:
[0018]
【權利要求】
1.對應於式(I)的化合物:


2.根據權利要求1的如通式(I)中的化合物，其中:
3.根據權利要求1或2的如通式(I)中的化合物: =代表單或者雙鍵； X 代表-N <，-CH N-或
4.根據前述權利要求任一項的如通式(I)中的化合物，其中: =代表單或者雙鍵； X 代表-N <，-CH <或
5.根據權利要求1或2的如通式(I)中的化合物，其中: Ar代表雜芳基，其任選地用一個或多個相同或不同的選自以下的取代基取代:滷素原子、(C1-6)烷氧基、芳基、全滷代(C1-3)烷基、(C1-6)烷基。
6.根據前述權利要求任一項的化合物，其選自以下化合物:(+) -N-[5,6- 二氯代-3- (4-氯苯基)-2-氧代-2，3- 二氫-1H-吲哚-3-基]-2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 (+)-N-[4,6- 二氯代-3-(4-三氟甲基苯基)-2-氧代-2，3- 二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(1-乙基哌啶-4-基)乙醯胺 N- [4，6- 二氯代-3- (4-氯苯基)-2-氧代-2，3- 二氫-1H-吲哚-3-基]-2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 N-[4-三氟甲基-6-氰基-3-(4-氯苯基)-2-氧代-2，3- 二氫-1H-吲哚-3-基]-2- (4-乙基哌嗪-1-基)乙醯胺 (+) -N-[1-苯甲醯基-5，6- 二氯代-3- (4-氯苯基)-2-氧代_2，3- 二氫-1H-吲哚-3-基]-2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 3- (4-氯苯基)-3- [2- (4-乙基哌嗪-1-基)乙醯氨基]-2-氧代-4-三氟甲基-2，3- 二氫-1H-吲哚-6-甲醯胺 N-[6-氯代-3-(4-氯苯基)-1，5- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氫-1H-吲哚-3-基]-2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 (+)-N-[4,6- 二氯代-3-(4-三氟甲基苯基)-2-氧代-2，3- 二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(1-乙基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)乙醯胺 N-[4，6- 二氯代-3- (3,4- 二氯苯基)-2-氧代-2，3- 二氫-1H-吲哚-3-基]-2- (4-乙基哌嗪-1-基)乙醯胺 N-[4，6- 二氯代-3-(3-氟代-4-氯苯基)-2-氧代-2，3- 二氫-1H-吲哚-3-基]-2- (4-乙基哌嗪-1-基)乙醯胺 N-[4,6- 二氯代-3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-2-氧代_2，3_ 二氫-1H-吲哚-3-基]-2- (4-乙基哌嗪-1-基)乙醯胺 N- [4，6- 二氯代-1-乙基-3- (2-甲基苯並[b]噻吩-5-基)-2-氧代-2，3- 二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(1-乙基哌啶-4-基)乙醯胺 N-[4，6- 二氯代-1-乙基-3- (2-甲基-苯並呋喃-5-基)-2-氧代-2，3- 二氫-1H-吲哚-3-基]-2- (4-乙基哌嗪-1-基)乙醯胺 N-[4,6- 二氯代-3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-氧代-2，3- 二氫-1H-吲哚-3-基]-2- (4-乙基哌嗪-1-基)乙醯胺呈鹼或者與酸的加成鹽的形式。
7.根據權利要求1-6任一項的式(I)化合物的製備方法，特徵在於包括其在於使通式(V)化合物反應的步驟:
8.根據權利要求7的方法，其包括這樣的步驟，該步驟在於:-使所述通式(V)化合物與通式(VI)化合物反應:
9.根據權利要求7的方法，其包括其在於使所述通式(V)化合物與通式(VIII)化合物反應的步驟:
10.根據權利要求1-6任一項的式(I)化合物的製備方法，特徵在於其包括使通式(XXVIII)化合物反應的步驟:
11.根據權利要求10的方法，其包括這樣的步驟，該步驟在於: 使所述通式(XXVIII)化合物與通式(VI)化合物反應:
12.根據權利要求10的方法，其包括其在於使所述通式(XXVIII)化合物與通式(VII)化合物反應的步驟:

13.根據權利要求7-12任一項的方法，其包括其在於分離所希望的通式(I)化合物的最後步驟。
14.式(III)化合物:
15.根據權利要求14的式(III)化合物，其中: Ar代表雜芳基，其任選地用一個或多個相同或不同的選自以下的取代基取代:滷素原子、(C1-6)烷氧基、芳基、全滷代(C1-3)烷基、(C1-6)烷基。
16.式(XXVIII)化合物:
17.式(XXIX)化合物:
18.藥物，特徵在於其包含根據權利要求1-6任一項的式(I)化合物或這種化合物與可藥用酸的加成鹽。
19.藥物組合物，特徵在於其包含根據權利要求1-6任一項的式(I)化合物或可藥用鹽。
20.根據權利要求1-4任一項的化合物用於製備藥物的用途，該藥物用於預防或治療肥胖症、糖尿病、食慾障礙和體重過重。
21.用於預防或治療肥胖症、糖尿病、食慾障礙和體重過重的根據權利要求1-6任一項的化合物。
22.包含一種或多種根據權利要求1-6任一項的化合物與一種或多種活性成分的組口 ο
【文檔編號】A61K31/496GK103443076SQ200880103992
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2008年8月14日 優先權日:2007年8月16日
【發明者】利蒂齊亞·普利奧, M·巴羅尼 申請人:賽諾菲-安萬特