一種改進的米格列奈鈣的工業化製備方法

2023-05-18 04:18:21 1

一種改進的米格列奈鈣的工業化製備方法
【專利摘要】本發明為一種改進的米格列奈鈣(Ⅰ)的製備方法，其特徵在於：製備方法依次包括步驟1:2-苄叉丁二酸的製備；步驟2：(S)-2-苄基丁二酸的製備；步驟3：2-(S)-苄基-4-氧代-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸；步驟4：米格列奈鈣的製備。本發明提供了一種經濟實用，操作簡單，反應周期短，收率高的米格列奈鈣的工業化製備方法。
【專利說明】一種改進的米格列奈鈣的工業化製備方法 (一）

【技術領域】
[0001] 本發明涉及有機合成製備化學領域，特別是一種米格列奈鈣的工業化製備方法。 (二）

【背景技術】
[0002] 米格列奈鈣（mitiglinide calcium)，化學名為（2S)-2_苄基-3-(順-六氫-2-異 二氫吲哚基羰基）丙酸鈣鹽二水合物，臨床用於治療II型糖尿病。是由日本Kissei製藥公 司研製開發，並於2004年5月首次在日本上市。 米格列奈鈣是繼瑞格列奈、那格列奈後第3個美格列脲類藥物，屬於ATP依賴型鉀離子 通道阻滯劑，是苯丙氨酸的衍生物，其作用機制類似磺醯脲，但起效速度更快，且半衰期短， 既有利於降低糖尿病患者的餐後血糖，又可避免持續降糖引發的血糖過低，具有"體外胰 腺"之美稱。
[0003] 鄭德強等在《食品與藥品》雜誌上首先公開了米格列奈鈣的合成方法，此方法以丁 二酸二甲酯與苯甲醛為原料，經Stobble縮合、水解、脫水成酸酐，與順-全氫異吲哚縮合後 還原得到消旋酸，再經拆分、成鹽等得到米格列奈鈣。具體合成路線如下式所示。該方法操 作相對複雜，在製備過程中要生成一半無用的對映體，這將浪費大量的順-全氫異吲哚，而 在製備順-全氫異吲哚時要用氫化鋁理做為還原劑，操作比較繁瑣，成本相對比較高，且在 手性胺作拆分試劑進行拆分時，收率較低。
[0004]

【權利要求】
1. 一種改進的米格列奈鈣（I)的製備方法，其特徵在於：製備方法包括步驟 1:2-苄叉丁二酸的製備；步驟2 :(S)-2-苄基丁二酸的製備；步驟3 :2-(S)_苄基-4-氧 代_(順-全氫化異咧垛-2-基）丁酸；步驟4 :米格列奈鈣的製備。
2. 如權利要求1所述的一種改進的米格列奈鈣的工業化製備方法，其特徵在於：步驟 1 :2_苄叉丁二酸的製備中，質子化試劑採用市售有機鹼，質子化過程採用有機鹼溶液緩慢 加料方式。
3. 如權利要求2所述的有機鹼為：甲醇鈉或乙醇鈉。所述的加料方式為甲醇鈉的甲醇 溶液緩慢加入到丁二酸二甲酯中，或者乙醇鈉的乙醇溶液緩慢加入到丁二酸二乙酯中。
4. 如權利要求1所述的一種改進的米格列奈鈣的工業化製備方法，其特徵在於：步驟 2: (S)-2-苄基丁二酸的製備中，採用手性不對稱還原將2-苄叉丁二酸直接手性還原的方 法。
5. 如權利要求4所述的手性不對稱還原試劑為：BINAP(結構式如下式所示）的Ru配 合均相催化劑。
6. 如權利要求1所述的一種改進的米格列奈鈣的工業化製備方法，其特徵在於： 步驟3 :2- (S)-苄基-4-氧代-(順-全氫化異咧垛-2-基）丁酸的製備中，控制反應 條件，將（S) -2-苄基丁二酸與順-全氫異吲哚直接選擇性醯胺化。
7. 如權利要求6所述的反應條件為：以乙酸乙酯作反應溶劑，三乙胺作縛酸劑，咪唑和 氯化亞碸作選擇性醯胺化試劑。
8. 如權利要求1所述的一種改進的米格列奈鈣的工業化製備方法，其特徵在於：所制 備的米格列奈鈣粗品用95%乙醇打漿後抽濾，乾燥後得米格列奈鈣。
【文檔編號】C07D209/44GK104311471SQ201410491780
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年9月23日 優先權日:2014年9月23日
【發明者】劉文濤, 鄭德強, 劉亞方, 毋立華, 王長斌, 趙國敏 申請人:山東省藥學科學院