核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的製備方法
2023-05-14 14:38:16
專利名稱：核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的製備方法
技術領域：
本發明涉及製備核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的方法，更具體地說，本發明涉及一種較簡單實用的使用前臨時能製備較高質量無菌核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的方法。
核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑可望通過延長增加療效、降低毒副作用、靶向治療等顯示出其優越性，目前已有不少動物油乳劑疫苗成功應用的報導。儘管如此，核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑製備上還是存在一些需要解決的關鍵問題，主要是1、物理攪拌或振蕩強度大，可引起核酸、蛋白多肽及疫苗活性損失；2、液態核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑保存期短，易分層、破乳等；3、由於設備及工藝過程的因素，產量小；4、滅菌或無菌操作上，加熱滅菌引起核酸、蛋白多肽、疫苗活性損失及影響乳劑穩定性，輻射滅菌也可能引起核酸、蛋白多肽及疫苗變性、活性損失，而整個製備工藝都要求無菌操作則必然導致成本上升、產量下降。
本發明的目的在於提供一種簡單、經濟、實用的使用前臨時就能製備較高質量無菌核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的方法。
為實現上述目的，本發明製備核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的方法，依次按以下步驟1、產品僅以半成品方式生產銷售，水、油相製備及配製包括a.水相是配製時用加或未加水溶性乳化劑的水性液體混合或溶化核酸、蛋白多肽、疫苗或製備時在核酸、蛋白多肽、疫苗液中加或不加水溶性乳化劑，油相是由加或未加油溶性乳化劑的油性液體配製而成；b.水相是由加或未加水溶性乳化劑的水性液體配製而成，油相是配製時用加或未加油溶性乳化劑的油性液體混合或溶化核酸、蛋白多肽、疫苗或製備時將核酸、蛋白多肽、疫苗直接溶於加或未加油溶性乳化劑的油性液體；c.如要製備成W/O/W乳，則增加原來水相液體製備或配製的量或再將加或未加水溶性乳化劑的另一種水性液體製備或配製成外水相；d.如要製備成O/W/O復乳，則增加原來油相液體製備或配製的量或再將加或未加油溶性乳化劑的另一種油性液體製備或配製成外油相；2、將a.原有或配製好的水相與油相分別抽入一支注射器內，並都接於一兩通或多通管上；b.原有或配製好的水相與油相同時抽入一支注射器內接於兩通或多通管上，另一支空注射器接於兩通或多通管的另一接口上；3、使兩注射器相通，通過人力或機器動力進行往復運動來振動兩注射器，直至水相與油相完全混合成乳狀液，此時油包水或水包油乳劑製備完成；4、如要製備成復乳，則取下其中一個無乳狀液的注射器，用該注射器或另一空注射器抽入適量a.原有或配製好的水相或外水相；b.原有或配製好的油相或外油相，再接於兩通或多通管上，重複步驟3，可製備成復乳製劑。
上述步驟1中的水性液體可為水、單物質溶液、多物質混合液或水樣溶劑。
上述步驟1中的油性液體可為單一油液、二或多種油的混合油液、油與油溶性物質的混合油液。
上述步驟2及4中的兩通或多通管均為一種連接管，兩通能接兩注射器，多通能接兩個或以上注射器，兩通或多通管中優選微孔三通管。
上述步驟3中的通過人力進行往復運動來振動兩注射器，是指由人來回推動兩注射器運動。
上述步驟3中的通過機器動力進行往復運動來振動兩注射器，是指由發動機或馬達通過機械傳動系統帶動兩注射器往復運動，其意義在於可使製備條件標準化，同時機器動力可明顯提高往復運動速度，使乳劑微粒較人力製備的更小而均勻。
如上述步驟1中的產品製備採用無菌方式裝於無菌容器內或直接裝於容器內後滅菌處理，步驟1中的配製按無菌操作，上述步驟2、3、4採用無菌注射器、無菌兩通或多通管，且按無菌操作，則水相和油相完全處於一種密閉無菌狀態下往復運動混勻，這樣製備出來的乳劑能夠達到無菌要求，其中用微孔三通管人工推動所製備的乳劑平均粒徑可達2至3微米，96％的微粒小於10微米，且製備的乳劑重複性好，除不能直接靜脈注射外，幾乎可用於各種使用方式。
本發明同現有技術相比所具有的優點或積極效果是1、製備工藝非常簡單，成本低，且不需增添乳化設備。
2、由於在應用前臨時製備成乳劑，製備完後即刻應用，應用期間基本不存在破乳、分層、絮凝等現象，因此從根本上解決了劑型穩定性差的問題。
3、由於核酸、蛋白多肽或疫苗可以以穩定的原液或乾粉方式存儲，因此與現有的核酸、蛋白多肽及疫苗的保存期一致。
4、微孔三通管能使所製備乳劑中的微粒較常規兩通或多通管制備的更小而均勻，提高了劑型的質量及穩定性，且重複性好。
5、人力往復推動兩注射器的時間短、機械強度小、液體升溫小，即工藝條件相當溫和，不引起核酸、蛋白多肽及疫苗活性損失或活性損失極小。
6、短時間低強度機器動力往復推動兩注射器，也可不引起核酸、蛋白多肽及疫苗活性損失或活性損失極小，同時還可使製備條件標準化。
7、本發明所製備乳劑可達到無菌要求，解決了核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑不能滅菌或難以滅菌的問題。
8、由於核酸、蛋白多肽或疫苗可以以穩定的原液或乾粉方式存儲運輸，因此可節省儲存運輸空間，降低相應成本。
以下實施例對本發明作進一步說明。
實施例1B型肝炎乳劑疫苗的製備油相製備按98份精製大豆油、2份司本80配成油相，混勻後分裝滅菌備用。
油包水疫苗的製備用一支注射器抽取2份油相液，另一支注射器抽取1份B型肝炎疫苗液，兩支注射器都接於一微孔三通管上，排氣後使兩注射器相通，通過人力進行往復運動來振動兩注射器，直至疫苗液與油相液完全混合成乳狀液，此時B型肝炎油包水乳劑疫苗製備完成。
實施例2重組幹擾素α-2a乳劑的製備油相製備按98份精製大豆油、2份司本80配成油相，混勻後分裝滅菌備用。
重組幹擾素α-2a水相用1毫升溶媒加溶300萬重組幹擾素α-2a粉針劑。
重組幹擾素α-2a油包水乳劑的製備用一支注射器抽取2份油相液，另一支注射器抽取1份重組幹擾素α-2a液，兩支注射器都接於一微孔三通管上，排氣後使兩注射器相通，通過人力進行往復運動來振動兩注射器，直至重組幹擾素α-2a液與油相液完全混合成乳狀液，此時重組幹擾素α-2a油包水乳劑製備完成。
實施例3黃體酮乳劑的製備水相製備按98份生理鹽水、2份吐溫80配成水相，混勻後分裝滅菌備用。
黃體酮水包油乳劑的製備用一支注射器抽取2份水相液，另一支注射器抽取1份黃體酮油溶液，兩支注射器都接於一微孔三通管上，排氣後使兩注射器相通，將上述微孔三通管及注射器固定於一種振蕩勻質機構(申請號02227690.4)上，通過機器動力進行往復運動來振動兩注射器，直至黃體酮油溶液與水相液完全混合成乳狀液，此時黃體酮水包油乳劑製備完成。
實施例4重組幹擾素α-2a W/O/W復乳的製備油相製備按98份精製大豆油、2份司本80配成油相，混勻後分裝滅菌備用。
重組幹擾素α-2a水相用1毫升溶媒加溶300萬重組幹擾素α-2a粉針劑。
外水相按98份生理鹽水、2份吐溫80配成外水相，混勻後分裝滅菌備用。
重組幹擾素α-2a W/O/W復乳的製備用一支5毫升注射器抽取1.5毫升油相液，另一支5毫升注射器抽取1毫升重組幹擾素α-2a液，兩支注射器都接於一微孔三通管上，排氣後使兩注射器相通，通過人力進行往復運動來振動兩注射器，直至重組幹擾素α-2a液與油相液完全混合成乳狀液，此時重組幹擾素α-2a油包水乳劑製備完成。取下其中一個無乳狀液的注射器，用該注射器抽入2.5毫升外水相，再接於微孔三通管上，重複前面的步驟，可製備成W/O/W復乳製劑。
權利要求
1.一種製備核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的方法，依次按以下步驟(1)產品僅以半成品方式生產銷售，水、油相製備及配製包括a.水相是配製時用加或未加水溶性乳化劑的水性液體混合或溶化核酸、蛋白多肽、疫苗或製備時在核酸、蛋白多肽、疫苗液中加或不加水溶性乳化劑，油相是由加或未加油溶性乳化劑的油性液體配製而成；b.水相是由加或未加水溶性乳化劑的水性液體配製而成，油相是配製時用加或未加油溶性乳化劑的油性液體混合或溶化核酸、蛋白多肽、疫苗或製備時將核酸、蛋白多肽、疫苗直接溶於加或未加油溶性乳化劑的油性液體；c.如要製備成W/O/W復乳，則增加原來水相液體製備或配製的量或再將加或未加水溶性乳化劑的另一種水性液體製備或配製成外水相；d.如要製備成O/W/O復乳，則增加原來油相液體製備或配製的量或再將加或未加油溶性乳化劑的另一種油性液體製備或配製成外油相；(2)將a.原有或配製好的水相與油相分別抽入一支注射器內，並都接於一兩通或多通管上；b.原有或配製好的水相與油相同時抽入一支注射器內接於兩通或多通管上，另一支空注射器接於兩通或多通管的另一接口上；(3)使兩注射器相通，通過人力或機器動力進行往復運動來振動兩注射器，直至水相與油相完全混合成乳狀液，此時油包水或水包油乳劑製備完成；(4)如要製備成復乳，則取下其中一個無乳狀液的注射器，用該注射器或另一空注射器抽入適量a.原有或配製好的水相或外水相；b.原有或配製好的油相或外油相，再接於兩通或多通管上，重複步驟3，可製備成復乳製劑。
2.根據權利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的製備方法，其特徵在於所述的水性液體可為水、單物質溶液、多物質混合液或水樣溶劑。
3.根據權利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的製備方法，其特徵在於所述的油性液體可為單一油液、二或多種油的混合油液、油與油溶性物質的混合油液。
4.根據權利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的製備方法，其特徵在於所述的兩通管為一種連接管，其有兩接口能接兩注射器。
5.根據權利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的製備方法，其特徵在於所述的多通管為一種連接管，其有三個或以上接口，其中至少有兩接口能接注射器。
6.根據權利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的製備方法，其特徵在於所述的兩通及多通管中，優選微孔三通管。
7.根據權利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的製備方法，其特徵在於所述的通過人力進行往復運動來振動兩注射器，是指由人來回推動兩注射器運動。
8.根據權利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的製備方法，其特徵在於所述的通過機器動力進行往復運動來振動兩注射器，是指由發動機或馬達通過機械傳動系統帶動兩注射器往復運動。
全文摘要
本發明涉及製備核酸、蛋白多肽及疫苗乳劑的方法，其方法如下(1)原有或配製好的核酸、蛋白多肽、疫苗水相或油相液體及另一種配製好的油相或水相液體同時抽入一支或分別抽入二支注射器內；(2)將一盛有水相及油相液體的注射器與另一相同的空注射器或兩個分別盛有水相與油相液體的注射器同時接於一兩通或多通管上；(3)使兩注射器相通，通過人力或機器動力進行往復運動來振動兩注射器，直至水相液體和油相液體完全混合成乳劑。本發明簡單、經濟、實用，使用前就能臨時製備較高質量核酸、蛋白多肽或疫苗乳劑。
文檔編號A61K9/107GK1522691SQ03140399
公開日2004年8月25日 申請日期2003年9月5日 優先權日2003年9月5日
發明者韋懷新 申請人:韋懷新