一種具有光學活性的吡喹胺鹽及其相應的吡喹胺的製備方法
2023-05-08 17:36:21
一種具有光學活性的吡喹胺鹽及其相應的吡喹胺的製備方法
【專利摘要】本發明提供一種具有光學活性的吡喹胺鹽的製備方法,包括以消旋體吡喹胺與具有光學活性的二苯甲醯基酒石酸在溶劑中反應製得;其中,所述溶劑中2-丁酮的體積百分數為50%以上,所述具有光學活性的二苯甲醯基酒石酸為光學純度≥95%的二苯甲醯基-L-酒石酸或光學純度≥95%的二苯甲醯基-D-酒石酸。本發明還相應提供一種具有光學活性的吡喹胺的製備方法。使用本發明中分離消旋體吡喹胺的方法非常適合於工業應用。
【專利說明】一種具有光學活性的吡喹胺鹽及其相應的吡喹胺的製備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種具有光學活性的吡喹胺鹽的製備方法,還涉及其相應的吡喹胺,即(R)-吡喹胺和/或(S)-吡喹胺的製備方法。
【背景技術】
[0002]近40年來,吡喹酮仍然是廣泛用於防治人和動物各種血吸蟲成蟲感染的唯一有效藥物。目前臨床上應用的吡喹酮為消旋體,據實用寄生蟲病雜誌1993年第I卷第3期報導,左旋體吡喹酮是殺蟲的有效成分,而右旋體吡喹酮幾乎無殺蟲活性,且其毒性明顯高於左旋體吡喹酮。左旋吡喹酮可以由左旋吡喹胺(即(R)-吡喹胺)製備得到,但至今關於吡喹胺消旋體拆分方法報導很少。如專利申請CN102925529A中提供了一種製備左旋吡喹酮的中間體及左旋吡喹酮的方法,其中涉及一種由消旋體吡喹胺製備吡喹胺鹽的方法,但該吡喹胺鹽相應得到左旋吡喹胺的收率僅為33%。
[0003]
【權利要求】
1.一種具有光學活性的吡喹胺鹽的製備方法,包括以消旋體吡喹胺與具有光學活性的二苯甲醯基酒石酸在溶劑中反應製得;其中,所述溶劑中2-丁酮的體積百分數為50%以上,所述具有光學活性的二苯甲醯基酒石酸為光學純度> 95%的二苯甲醯基-L-酒石酸或光學純度> 95%的二苯甲醯基-D-酒石酸。
2.根據權利要求1所述的方法,其特徵在於,所述溶劑中2-丁酮的體積百分數在80%以上,優選90%以上,更優選95%以上。
3.根據權利要求1所述的方法,其特徵在於,所述溶劑為2-丁酮與共溶劑的混合物,且所述共溶劑為水、酮、醇、醚、醯胺、酯、烴、氯代烴、二甲基亞碸和腈中的一種或多種;優選所述共溶劑為水、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、叔丁醇、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、N,N』- 二甲基亞丙基脲、二甲基乙醯胺、乙酸乙酯、己烷、甲苯、二氯甲烷、二甲基亞碸、乙腈和丙腈中的一種或多種。
4.根據權利要求1~3中任意一項所述的方法,其特徵在於,當使用所述二苯甲醯基-L-酒石酸為手性試劑時,還在上述反應中加入(R)-吡喹胺-半-二苯甲醯基-L-酒石酸鹽為晶種;而當使用所述二苯甲醯基-D-酒石酸為手性試劑時,還在上述反應中加入(S)-吡喹胺-半-二苯甲醯基-D-酒石酸鹽為晶種。
5.根據權利要求1~3中任意一項所述的方法,其特徵在於,所述具有光學活性的二苯甲醯基酒石酸與消旋體吡喹胺的物質的量之比為0.4~1.6:1。
6.一種具有光學活性的(R)-吡喹胺的製備方法,它包括先以權利要求1~5中任意一項所述的方法製備吡喹胺鹽,具體包括如下步驟, 步驟A:消旋體吡喹胺與所述二苯甲醯基-L-酒石酸在所述溶劑中反應製得一種固態吡喹胺鹽,即(R)-吡喹胺-半-二苯甲醯基-L-酒石酸鹽,和一種(S)-吡喹胺-半-二苯甲醯基-L-酒石酸鹽溶液; 步驟B:在所述(R)-吡喹胺-半-二苯甲醯基-L-酒石酸鹽中加入鹼反應得到所述具有光學活性的(R)-吡喹胺。
7.根據權利要求6所述的方法,其特徵在於,還包括, 步驟C:在所述(S)-吡喹胺-半-二苯甲醯基-L-酒石酸鹽溶液中加入第二溶劑使其重結晶後,在晶體中加入鹼反應得到具有光學活性的(S)-吡喹胺。
8.一種具有光學活性的(S)-吡喹胺的製備方法,它包括先以權利要求1~5中任意一項所述的方法製備吡喹胺鹽,具體包括如下步驟, 步驟a:消旋體吡喹胺與所述二苯甲醯基-D-酒石酸在所述溶劑中反應製得一種固態吡喹胺鹽,即(S)-吡喹胺-半-二苯甲醯基-D-酒石酸鹽,和一種(R)-吡喹胺-半-二苯甲醯基-D-酒石酸鹽溶液; 步驟b:在所述(S)-吡喹胺-半-二苯甲醯基-D-酒石酸鹽中加入鹼反應得到所述具有光學活性的(S)-吡喹胺。
9.根據權利要求8所述的方法,其特徵在於,還包括, 步驟c:在所述(R)-吡喹胺-半-二苯甲醯基-D-酒石酸鹽溶液中加入第二溶劑使其重結晶後,在晶體中加入鹼反應得到具有光學活性的(R)-吡喹胺。
10.一種具有光學活性的(R)-吡喹胺的製備方法,它包括先以權利要求1~5中任意一項所述的方法製備吡喹胺鹽,具體包括如下步驟,步驟I):消旋體吡喹胺與所述二苯甲醯基-D-酒石酸在所述溶劑中反應製得一種固態吡喹胺鹽,即(S)-吡喹胺-半-二苯甲醯基-D-酒石酸鹽,和一種(R)-吡喹胺-半-二苯甲醯基-D-酒石酸鹽溶液; 步驟2):在所述(R)-吡喹胺-半-二苯甲醯基-D-酒石酸鹽溶液中加入第二溶劑使其重結晶後,在 晶體中加入鹼反應得到具有光學活性的(R)-吡喹胺。
【文檔編號】C07B57/00GK103755701SQ201310729221
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2013年12月25日 優先權日:2013年12月25日
【發明者】孫德群, 楊越, 胡長豔, 王東玲 申請人:山東大學威海校區