製備1-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-1,2,3-三唑的方法
2023-05-10 08:10:56
專利名稱：製備1-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-1 ,2 ,3-三唑的方法
技術領域：
本發明涉及有機合成領域，具體涉及I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I，2，3-三唑合成方法。
背景技術：
連三唑類化合物在有機合成中的應用極其廣泛。大多數連三唑類化合物具有生物學、藥理學的活性，因而倍受人們的關注，如具有抗炎、鎮痛、殺菌、抗生素、抗細胞毒素、抗腫瘤以及抗愛滋病毒的作用。連三唑類化合物也是其他雜環化合物合成的中間體，例如三唑並喹啉及其鹽，三嗪，三唑並嘧啶。胺基酸在生命科學領域起著非常重要的作用，在人體中起氮平衡作用，參與構成酶、激素、部分維生素。胺基酸在醫藥上主要用來製備複方胺基酸輸液，也用作治療藥物和用於合成多肽藥物。目前用作藥物的胺基酸有一百幾十種，其中包括構成蛋白質的胺基酸有20種和構成非蛋白質的胺基酸有100多種。由多種胺基酸組成的複方製劑在現代靜脈營養輸液以及「要素飲食」療法中佔有非常重要的地位，對維持危重病人的營養，搶救患者生命起積極作用，成為現代醫療中不可少的醫藥品種之一。如穀氨酸、精氨酸、天門冬氨酸、胱氨酸、L 一多巴等胺基酸單獨作用治療一些疾病，主要用於治療肝病疾病、消化道疾病、腦病、心血管病、呼吸道疾病以及用於提高肌肉活力J L科營養和解毒等。此外胺基酸衍生物在癌症治療上出現了希望。現有技術中，合成連三唑類化合物，工藝複雜，操作危險，會造成環境汙染。
發明內容
本發明的目的提供一種製備I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I，2，3_三唑的方法，該方法工藝簡單，操作安全，對環境友好。本發明提供一種製備I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I ,2，3_三唑的方法，包括下述步驟
(1)取摩爾比為I:I 2的脯氨酸和二氯亞碸，在_15°C 0°C條件下溶於溶劑中，升溫至20°C 25°C並保持該溫度下攪拌2-5小時，得到反應混合物；
(2)將步驟(I)中得到的反應混合物除去過量的二氯亞碸，然後加入I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-氨基-I ,2，3_三唑和鹼，並在20°C 25°C下攪拌3-5小時，得到反應混合物；所述I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-氨基-I ,2，3-三唑的加入量為脯氨酸摩爾數的0.5 I倍，所述鹼的加入量為I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-氨基-I ,2 ,3-三唑摩爾數的2 5% ；
(3)將步驟(2)中得到的反應混合物降溫至0°C 5°C，析出沉澱，過濾、取濾渣用水洗滌、真空乾燥即得I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I ,2，3_三唑。步驟(I)中所述溶劑為丙酮、DMF或DMSO。步驟(2)中所述鹼為氫氧化鈉、碳酸鈉、三乙胺或碳酸鉀。
所述I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I ,2，3-三唑為1_對甲氧基苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I ,2，3-三唑、I-對甲基苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I，2，3-三唑或I-對溴苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I ,2，3_三唑。有益效果鑑於胺基酸的良好功能，以及不同活性雜環單元在同一分子中聚集能明顯改善或增強化合物的生物活性這一特徵，本發明設計了一系列含有1，2，3-三唑單元的化合物。本發明提供的製備方法相對現有技術來說，工藝簡單，操作安全，對環境友好。
具體實施例方式實施例I採用本發明方法製備I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I，2，3-三唑
(1)將2mmol脯氨酸，2.6mmol 二氯亞碸加入IOOmL乾燥的燒瓶中，在_2°C條件下溶於少量溶劑如丙酮、DMF或DMS0，然後升溫至20°C，並保持在20°C條件下攪拌3小時，得到反應混合物；
(2)將步驟(I)所得反應混合物在減壓下除去過量的二氯亞碸，然後加入Immol的I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-氨基-I，2，3-三唑和0. 05mmol鹼，並在20°C攪拌3小時，得到反應混合物；所述鹼可以為氫氧化鈉、碳酸鈉、三乙胺或碳酸鉀。(3)向步驟(2)所述反應混合物中傾入冰水，使其快速降溫至0°C _5°C，析出沉澱後過濾、取濾渣用水洗滌至中性，真空乾燥即得I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I,2,3-三唑，產率85%，用核磁共振確定結構，結果顯示依照該方法製備得到的物質就是目的化合物。其中DMF是N，N-二甲基甲醯胺，DMSO是二甲基亞碸。所述I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I ,2，3-三唑為1_對甲氧基苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I ,2，3-三唑、I-對甲基苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I，2，3-三唑或I-對溴苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I ,2，3_三唑。實施例2採用本發明方法製備I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I ,2，3-三唑
(1)將2mmol脯氨酸，4mmol二氯亞碸加入IOOmL乾燥的燒瓶中，在_8°C條件下溶於少量溶劑如丙酮、DMF或DMS0，然後升溫至25°C，並保持在25°C條件下攪拌5小時，得到反應混合物；
(2)將步驟(I)所得反應混合物在減壓下除去過量的二氯亞碸，然後加入2mmol的I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-氨基-I ,2 ,3-三唑和0. 04mmol的鹼，並在25°C攪拌5小時，得到反應混合物；所述鹼可以為氫氧化鈉、碳酸鈉、三乙胺或碳酸鉀。(3)向步驟(2)所述反應混合物中傾入冰水，使其快速降溫至0°C _5°C，析出沉澱後過濾、取濾渣用水洗滌至中性，真空乾燥即得I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I,2,3-三唑，產率90%，用核磁共振確定結構，結果顯示依照該方法製備得到的物質就是目的化合物。其中DMF是N，N-二甲基甲醯胺，DMSO是二甲基亞碸。所述I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I ,2，3-三唑為1_對甲氧基苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I ,2，3-三唑、I-對甲基苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I，2，3-三唑或I-對溴苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I ,2，3_ 三唑。
權利要求
1.一種製備I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I ,2，3-三唑的方法，包括下述步驟 (1)取摩爾比為I:I 2的脯氨酸和二氯亞碸，在-15°c 0°C條件下溶於溶劑中，升溫至20°C 25°C並保持該溫度下攪拌2-5小時，得到反應混合物； (2)將步驟(I)中得到的反應混合物除去過量的二氯亞碸，然後加入I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-氨基-I，2，3-三唑和鹼，並在20°C 25°C下攪拌3_5小時，得到反應混合物；所述I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-氨基-I ,2，3-三唑的加入量為脯氨酸摩爾數的O. 5 I倍，所述鹼的加入量為I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-氨基-I ,2 ,3-三唑摩爾數的2 5% ； (3)將步驟(2)中得到的反應混合物降溫至0°C 5°C，析出沉澱，過濾、取濾渣用水洗滌、真空乾燥即得I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I ,2，3_三唑。
2.根據權利要求I所述製備I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I，2，3-三唑的方法，其特徵在於步驟(I)中所述溶劑為丙酮、DMF或DMSO。
3.根據權利要求I或2所述製備I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I，2，3_三唑的方法，其特徵在於步驟(2)中所述鹼為氫氧化鈉、碳酸鈉、三乙胺或碳酸鉀。
4.根據權利要求I或2所述製備I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I，2，3_三唑的方法，其特徵在於所述I-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I，2，3-三唑為I-對甲氧基苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I ,2，3-三唑、I-對甲基苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I，2，3-三唑或I-對溴苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-I ,2，3-三唑。
全文摘要
本發明提供1-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-1,2,3-三唑合成方法，涉及有機合成領域。所述製備方法，包括取脯氨酸和二氯亞碸，溶於溶劑中，20℃～25℃下攪拌反應；除去過量的二氯亞碸，然後加入1-取代苯基-4-乙氧羰基-5-氨基-1,2,3-三唑和鹼，並在20℃～25℃下攪拌3-5小時；將反應混合物降溫析出沉澱，過濾、取濾渣用水洗滌、真空乾燥即得1-取代苯基-4-乙氧羰基-5-脯醯氨基-1,2,3-三唑。本發明提供的製備方法相對現有技術來說，工藝簡單，操作安全，對環境友好。
文檔編號C07D403/12GK102702177SQ201210170409
公開日2012年10月3日 申請日期2012年5月29日 優先權日2012年5月29日
發明者姚宇坤, 崔鳳萍, 梅疏影, 汪俊峰, 王海斌, 葛順, 陳敏東, 龔璇 申請人:南京信息工程大學