一種含氫氯噻嗪的緩釋製劑及其製備方法
2023-05-09 22:08:36 1
專利名稱：一種含氫氯噻嗪的緩釋製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物製劑領域，具體涉及氫氯噻嗪藥物的緩釋製劑，本發明還公開了該緩釋製劑的製備方法。
背景技術：
氫氯噻嗪是一種利尿劑，用藥初期是排鈉利尿，使血容量和細胞外液減少，心輸出量減少，血壓下降。連續用藥數周后，血容量和心輸出量逐漸恢復，血壓仍持續降低，此時的降壓機制為排鈉利尿作用，可使動脈壁細胞內鈉離子的含量下降，降低血管平滑肌對內源性血管活性物質的反應性，使外周阻力下降，同時誘導動脈壁產生擴血管物質。可用於治療輕度高血壓，也可作為基礎降壓藥，與其他降壓藥合用，治療中度、重度高血壓。
氫氯噻嗪為脂溶性藥物，吸收良好，部分與血漿蛋白結合，半衰期為6-15h。目前臨床上所用的氫氯噻嗪製劑為普通片，一日三次。普通片劑由於存在釋藥過快，即時血藥濃度過高，經短暫代謝後血藥濃度又過低，前者易產生毒副作用，後者會使藥效持續時間太短。另外病人需一日服用三次以上，極不方便，易忘服漏服，對療效產生影響。
發明內容
本發明公開了一種含氫氯噻嗪藥物的緩釋製劑。可以達到藥物平穩釋放，血藥濃度可以維持在很小的範圍內波動，具有減少給藥次數，服用後血藥濃度平穩，毒副作用小，服用安全等特點，同時減少給藥次數，提高高血壓患者的順應性。
為在服藥後迅速產生降壓效果並維持較長時間，因此，本發明的緩釋製劑由速釋和緩釋兩部分組成，這樣藥物進入體內後，速釋部分迅速釋放，達到一定的血藥濃度，緩釋部分慢慢釋放，維持一定的血藥濃度，起到平穩降壓的功效。
本發明的的緩釋製劑，其中速釋部分含氫氯噻嗪0-7.5mg，緩釋部分含氫氯噻嗪10-40mg。當速釋部分含氫氯噻嗪為0時，即不含速釋部分，為普通的緩釋製劑，藥物均衡釋放。本發明優選速釋部分含氫氯噻嗪3-7.5mg，緩釋部分含氫氯噻嗪10-40mg。部分藥物製備成速釋，更有利於藥物進入體內後迅速發揮藥效。
上述緩釋製劑可以用藥學上常用的製劑技術，將氫氯噻嗪與緩釋材料混合製備成緩釋片、顆粒或微丸等劑型，然後再在製得的顆粒、微丸或藥片外包裹含氫氯噻嗪的速釋部分。也可將速釋部分製備成顆粒、片或微丸，然後和緩釋部分混合，裝入膠囊或壓片。
根據氫氯噻嗪理化性質和釋放性質的特殊性，緩釋部分優選將氫氯噻嗪製備成緩釋顆粒、緩釋微丸或緩釋小片等劑型後後再按一定比例混合，然後再與氫氯噻嗪速釋部分混合，氫氯噻嗪速釋部分可以製備成速釋片、微丸或顆粒等。優選將緩釋部分和速釋部分混合後裝入膠囊中。
上述緩釋部分中，以緩釋部分總重量計，緩釋部分優選由25～60％氫氯噻嗪、10～50％緩釋材料及餘量的其它藥用輔料組成。進一步優選緩釋部分由40～55％氫氯噻嗪、10～35％緩釋材料及餘量的其他藥用輔料組成。
上述緩釋材料優選卡波普、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、十八醇、聚乙烯、聚丙烯、聚矽氧烷、丙烯酸樹脂中的一種或幾種。進一步優選卡波普和/或羥丙甲基纖維素。更優選卡波普和羥丙甲基纖維素。
上述其它藥用輔料優選自填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑中的一種或幾種。
速釋氫氯噻嗪含氫氯噻嗪和其它藥用輔料。這些輔料製劑學上常用的輔料。如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等。
上述填充劑優選乳糖、蔗糖、澱粉、預膠化澱粉、纖維素、糖粉、糊精、葡萄糖、甘露醇、硫酸鈣、碳酸氫鈣中的一種或幾種；崩解劑優選羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種；粘合劑優選水、醇、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉漿、羥丙甲基纖維素水溶液、膠漿中的一種或幾種；潤滑劑優選硬脂酸鎂、滑石粉、微粉矽膠、十二烷基硫酸鈉或鎂中的一種或幾種。
本發明緩釋製劑改變了原有治療高血壓藥物單一的釋藥形式，將快速釋放與緩釋有機結合在一起，在一定的時間內能迅速的產生降壓作用並維持較長時間。本發明第一小時內釋放10-35％，可以立刻產生降壓作用，其他65-90％的兩種藥物在以後的2-24h內釋放，在前8h小時內溶出不低於60％，從而產生持續的降壓效果。本發明提供了一種藥物庫形式，使含有氫氯噻嗪的藥物能緩慢釋放。
本發明的緩釋製劑製備方法簡單，以製備成小片為例，製備方法包括將氫氯噻嗪與輔料混勻後，由粉末直接或製成顆粒後壓製成氫氯噻嗪緩釋小片；再按常規方法製備氫氯噻嗪速釋小片。將緩釋和速釋小片混合後灌注於同一膠囊內，製備成為本發明所述的緩釋製劑。
按照本發明的技術方案製得的氫氯噻嗪製劑，口服後在胃腸道中遇到消化液，氫氯噻嗪可緩慢釋放，可以維持較長的降壓效果，因而減少了給藥次數，患者的順應性提高。該緩釋製劑的體內血藥濃度相對普通製劑平穩，因此，可以減小因血濃波動較大導致的毒副作用。
本發明的緩釋製劑，在水、0.1NHCl、pH6.8緩衝液(按中國藥典方法配置)或模擬的生理環境(人工胃液中2-3h，然後轉入人工腸液)中具有24h緩慢釋藥的特性。
以氫氯噻嗪為釋放指標計時間(h)累計釋放％1 18-30％4 35-60％8 60-90％12 75-100％本發明的緩釋製劑不僅在體外溶出度試驗中釋放曲線達到了緩釋效果，在動物體內試驗中也證實了這種緩釋效果。
具體實施例方式
實施例1以下是按1000片計所用的量a.氫氯噻嗪速釋小片組分 用量(g)氫氯噻嗪 6微晶纖維素 10乳糖 12.95交聯聚維酮 0.9硬脂酸鎂 0.15b.氫氯噻嗪緩釋小片組分用量(g)氫氯噻嗪31.5羥丙基甲基纖維素12.5卡波普 2乳糖8.725硬脂酸鎂0.275製備工藝如下
原輔料粉碎過篩，按上述處方量分別混勻後，然後與潤滑劑混合。分別壓成小片，混合後灌注於膠囊中。
實施例2本實施例的用量是按1000片計所用的量a.氫氯噻嗪速釋小片組分 用量(g)氫氯噻嗪 6微晶纖維素 10乳糖 12.95交聯聚維酮 0.9硬脂酸鎂 0.15b.氫氯噻嗪緩釋小片組分用量(g)氫氯噻嗪31.5羥丙基甲基纖維素K10010.2卡波普 9.6乳糖19.2硬脂酸鎂0.3製備方法同實施例1。
實施例3本實施例的用量是按1000片計所用的量a.氫氯噻嗪速釋小片組分 用量(g)氫氯噻嗪 6微晶纖維素10乳糖 12.95交聯聚維酮0.9硬脂酸鎂 0.15
b.氫氯噻嗪緩釋小片組分 用量(g)氫氯噻嗪 31.5羥丙基甲基纖維素K157.8卡波普 1.2乳糖 19.2硬脂酸鎂 0.3製備方法同實施例1。
實施例4以下是按1000片計所用的量a.氫氯噻嗪速釋小片組分 用量(g)氫氯噻嗪 7.5微晶纖維素10乳糖 12.95交聯聚維酮0.9硬脂酸鎂 0.15b.氫氯噻嗪緩釋小片組分用量(g)氫氯噻嗪30羥丙基甲基纖維素K4 20羥丙基甲基纖維素100cp 10羥丙基甲基纖維素K15M10乳糖28.5硬脂酸鎂0.3製備工藝如下速釋部分稱取處方量的原輔料，過80目篩混合均勻後加入粘合劑制軟材，過20目篩制粒，60℃乾燥，過20目篩整粒，混入潤滑劑，4mm衝壓片。緩釋部分稱取處方量的原輔料，過80目篩混勻，加入粘合劑制軟材，過20目篩制粒，60℃乾燥，過20目篩整粒，混入潤滑劑，5mm衝壓片。將速釋片和緩釋片裝入空膠囊中。
實施例5以下是按1000片計所用的量a.氫氯噻嗪速釋小片組分用量(g)氫氯噻嗪6微晶纖維素 10乳糖12.95交聯聚維酮 0.9硬脂酸鎂0.15b.氫氯噻嗪緩釋小片組分 用量(g)氫氯噻嗪 31.5羥丙基甲基纖維素K1510.8卡波普 2.4乳糖 15硬脂酸鎂 0.3製備方法同實施例4。
實施例6以下是按1000片計所用的量a.氫氯噻嗪速釋小片組分用量(g)氫氯噻嗪6微晶纖維素 10乳糖12.95交聯聚維酮 0.9硬脂酸鎂0.15
b.氫氯噻嗪緩釋小片組分用量(g)氫氯噻嗪31.5羥丙基甲基纖維素K15M17.2卡波普 1.4乳糖13.8硬脂酸鎂0.3製備方法同實施例4。
實施例7以下是按1000片計所用的量a.氫氯噻嗪速釋小片組分用量(g)氫氯噻嗪6微晶纖維素 10乳糖12.95交聯聚維酮 0.9硬脂酸鎂0.15b.氫氯噻嗪緩釋小片組分 用量(g)氫氯噻嗪 31.5羥丙基甲基纖維素K4M30卡波普 1.4乳糖 20硬脂酸鎂 0.1製備方法同實施例4。
實施例8以下是按1000片計所用的量a.氫氯噻嗪速釋小片組分用量(g)
氫氯噻嗪6微晶纖維素 10乳糖12.95交聯聚維酮 0.9硬脂酸鎂0.15b.氫氯噻嗪緩釋小片組分用量(g)氫氯噻嗪31.5羥丙基甲基纖維素K4M 20羥丙基甲基纖維素K15M10乙基纖維素 5乳糖32.5硬脂酸鎂0.1製備方法同實施例4。
實施例9以下是按1000片計所用的量組分用量(g)氫氯噻嗪37.5羥丙基甲基纖維素K10M6羥丙基甲基纖維素K4M 3卡波普 1.3乳糖27.65硬脂酸鎂0.3製備工藝如下原輔料粉碎過篩後，稱取上述處方量混勻後，加入粘合劑制軟材，18目制粒後烘乾，24目整粒，混入潤滑劑後壓片。
藥物溶出試驗採用中國藥典2005版中的小杯槳法，75轉/分，蒸餾水或0.1NHCl150ml為溶出介質，實施例1～9的緩釋製劑實驗溶出結果如下表1溶出度數據
表2溶出度數據
權利要求
1.一種含氫氯噻嗪的緩釋製劑，其特徵是由速釋和緩釋兩部分組成，其中每單位製劑速釋部分含氫氯噻嗪0-7.5mg，緩釋部分含氫氯噻嗪10-40mg。
2.權利要求1的緩釋製劑，其中以緩釋部分總重量計，緩釋部分由25～60％氫氯噻嗪、10～50％緩釋材料及餘量的其它藥用輔料組成。
3.權利要求2的緩釋製劑，其中以緩釋部分總重量計，緩釋部分由40～55％氫氯噻嗪、10～35％緩釋材料及餘量的其他藥用輔料組成。
4.權利要求2或3的緩釋製劑，其中緩釋材料選自卡波普、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、十八醇、聚乙烯、聚丙烯、聚矽氧烷、丙烯酸樹脂中的一種或幾種。
5.權利要求1的緩釋製劑，其中速釋部分含氫氯噻嗪和其它藥用輔料。
6.權利要求2、3或5的緩釋製劑，其中其它藥用輔料選自填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑中的一種或幾種。
7.權利要求6的緩釋製劑，其中填充劑選自乳糖、蔗糖、澱粉、預膠化澱粉、纖維素、糖粉、糊精、葡萄糖、甘露醇、硫酸鈣、碳酸氫鈣中的一種或幾種；崩解劑選自羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種；粘合劑選自水、醇、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉漿、羥丙甲基纖維素水溶液、膠漿中的一種或幾種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉矽膠、十二烷基硫酸鈉或鎂中的一種或幾種。
全文摘要
本發明涉及藥物製劑領域，具體涉及氫氯噻嗪藥物的緩釋製劑，本發明的緩釋製劑由速釋和緩釋兩部分組成，這樣藥物進入體內後，速釋部分迅速釋放，達到一定的血藥濃度，緩釋部分慢慢釋放，維持一定的血藥濃度，起到平穩降壓的功效。本發明還公開了該緩釋製劑的製備方法。
文檔編號A61K9/48GK101084903SQ20071002433
公開日2007年12月12日 申請日期2007年6月13日 優先權日2007年6月13日
發明者高署 申請人:合肥合源醫藥科技有限公司