糠酸莫米松溶液型液體製劑的製作方法

2023-05-03 17:58:11

專利名稱：糠酸莫米松溶液型液體製劑的製作方法
糠酸莫米松溶液型液體製劑
本發明涉及糠酸莫米松溶液型液體製劑，本發明還涉及糠酸莫米松溶液型液體製劑的 製備方法。本發明屬於製藥技術領域。
糠酸莫米松是一局部用糖皮質激素，其發揮局部抗炎作用的劑量並不引起全身作用。 該藥物可製成鼻腔用製劑和外用洗劑。其鼻腔用製劑適用於治療成人、青少年和3至11歲兒 童季節性或常發性鼻炎，對於曾有中至重度季節性過敏性鼻炎的患者，可在花粉季節開始 前2 4周用本品作預防性治療。
由於糠酸莫米松是水難溶性藥物，因此，目前糠酸莫米松鼻腔用製劑僅限水混懸型的 鼻噴劑。CN1059911公開了美國先靈公司的糠酸莫米松一水合物工藝及水懸浮液的藥用組 合物的專利。CN1359681公開了上海華聯製藥有限公司的一種釆用糠酸莫米松無水物製成 水混懸型的鼻噴劑及其製備方法的專利。
United States Application 20060045850 (Nasal delivery of cyclodextrin complexes of anti-inflammatory steroids)中，涉及包括糠酸莫米松在內的數十個甾體激素類抗炎藥的環糊 精包合物的鼻用製劑。該申請中，在最終製劑中仍含有非水溶劑，如乙醇、乙二醇、異丙 醇、丙二醇、液態聚乙二醇等，非水溶劑為必需組分。該申請中，使用的黏度調節劑包括 羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素等，但未對高分子類型予以限定。
糠酸莫米松混懸型的鼻噴劑，由於是含有藥物粉末的粗分散體系，工業生產上不能最
終採取過濾除菌的工藝控制微生物，需要通過加熱或高潔淨度的生產環境來控制微生物汙 染，加熱容易造成藥物的受熱破壞，而高潔淨度環境需要昂貴的製造和運行成本，給患者 增加治療費用；混懸劑需要加入助懸劑等以維持適當的沉降體積比，因此具有較高的黏度， 不利於給藥時的噴霧霧化，在使用過程中可發生給藥劑量不準確問題；同時水混懸型鼻噴 劑屬於物理不穩定體系，即動力學與熱力學均不穩定的體系，因此不可避免地存在結晶長 大、沉降、結塊等現象，在使用過程中可加劇給藥劑量的不準確性，還可導致噴霧器閥門 堵塞等問題；混懸性噴霧製劑為非均勻性體系，在使用前需要搖勻後再進行噴霧，給患者 的使用帶來不便，而且容易出現由於患者的疏忽未搖勻即使用而影響療效的情況。
而且，由於最終製劑中含有非水溶劑，在鼻腔應用時存在潛在的刺激性等問題，給嬰 幼兒和兒童的應用帶來一定限制。在進行糠酸莫米松環糊精包合物的研究中，我們發現，採用水溶性大的環糊精，優選 羥丙基-e-環糊精，進行包合，通過除去製備包合物時加入的非水溶劑，再配合低黏度的羥 丙甲纖維素溶液，製備的非水溶液型溶液製劑，具有更高的物理穩定性，在長期存放中未 析出糠酸莫米松結晶；同時其溶液的刺激性更低，因此完成了本發明。
本發明涉及糠酸莫米松溶液型液體製劑，溶液是動力學與熱力學穩定體系，且在最終 製劑中不含有非水溶劑。因此本發明可克服糠酸莫米松水混懸型出現的問題、製備簡單， 而且刺激性低，更適合兒童使用。此外，本發明在最終製劑中不含有非水溶劑，有利於莫 米松包合物的溶解穩定性。
本發明研究發現，包合物溶液體系中使用20'C時2n/。水溶液黏度大於200mPa，s的高黏度 羥丙甲纖維素，難以獲得均一、穩定的溶液；而使用2(TC時2。/。水溶液黏度小於6mPa，s的低 黏度纖維素，例如羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素，優選羧甲基纖維素、羥丙 甲纖維素，在低用量時難以使糠酸莫米松包合物穩定存在，需用大幅提高其用量。本發明 應用2(TC時2c/。水溶液黏度在7 200mPa's範圍內的羧甲基纖維素、羥丙甲纖維素，在合適 用量時可取得良好效果，而且溶液黏度不影響溶液的噴霧給藥。
糠酸莫米松溶液型液體製劑，可採用鼻腔噴霧的方式給藥，也可採用鼻腔滴入的方式 給藥，每次使用量為25微克 200微克糠酸莫米松。糠酸莫米松溶液型液體製劑，也可用作 外用洗劑。
糠酸莫米松溶液型液體製劑，主要由糠酸莫米松、環糊精、藥學可接受的黏度調節劑、 藥學可接受的pH調節劑、水構成，還可包含防腐劑、以及藥學可接受的等滲調節劑、抗氧 劑、金屬離子螯合劑等其它附加劑。
由於糠酸莫米松是水難溶性藥物，因此，本發明將糠酸莫米松製成環糊精包合物，以 提高其在水中的溶解度，進而製成溶液型液體製劑。
環糊精選用羥丙基-卩-環糊精、磺丁基-卩-環糊精、羥丙基-磺丁基-卩-環糊精或其他環糊 精衍生物等中的一種或上述幾種的混合物。優選羥丙基-|3-環糊精、磺丁基-卩-環糊精。
環糊精與糠酸莫米松的優選摩爾比為1:1 1000:1 ，更優選摩爾比為5:1 500:1 。
糠酸莫米松環糊精包合物，可在水-非水溶劑的體系中製備。非水溶劑選用能溶解糠酸 莫米松且能與水混溶的乙醇、乙二醇、異丙醇、丙二醇、液態規格的聚乙二醇等中的一種 或上述幾種的混合物，優選水-乙醇體系。
糠酸莫米松與環糊精的包合物的製備方法糠酸莫米松溶解在乙醇、乙二醇、異丙醇、丙二醇、液態規格的聚乙二醇等中，而環糊精溶解在水中，然後將糠酸莫米松溶液與環糊 精溶液混合，攪拌，振蕩，超聲或加熱。包合反應溫度為1(TC 95'C,優選20'C 7(TC。 包合反應時間為1分鐘 36小時，優選15分鐘 8小時。製得的糠酸莫米松環糊精包合物的溶液，進一步進行噴霧乾燥或冷凍乾燥，獲得去除 非水溶劑的糠酸莫米松環糊精包合物固體。獲得的糠酸莫米松環糊精包合物固體用於糠酸 莫米松溶液型液體製劑的配製。糠酸莫米松溶液型液體製劑中，含有的糠酸莫米松的重量百分率為0.005% 1%，優選 0.01% 0.5%。糠酸莫米松溶液型液體製劑中，含有的環糊精的重量百分率為0.1% 30%，優選0.5% 20%。糠酸莫米松溶液型液體製劑中使用黏度調節劑以增加其穩定性，抑制糠酸莫米松結晶 析出。研究表明，添加低黏度規格羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖 維素等中的一種或上述幾種的混合物，均能一定程度提高溶液穩定性。優選2(TC時2。/。水溶 液黏度在7 200mPa's範圍內的羥丙甲纖維素，更優選20。C時2。/o水溶液黏度在10 120mPa-s 範圍內的羥丙甲纖維素。含有的黏度調節劑的重量百分率為0.01% 5%，優選0.05% 4%。糠酸莫米松溶液型液體製劑中使用pH調節劑使pH適合於給藥部位，也使溶液中的藥物 穩定，研究表明，可選用鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀等中的一種或上述幾種的混 合物。調節pH範圍為3 7，優選pH範圍為4 7。由於糠酸莫米松溶液型液體製劑為多劑量包裝，因此使用防腐劑可確保製劑在貯存、 使用過程中的生物學穩定性。研究表明，對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯、苯扎氯 銨、苯扎溴銨、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇等中的一種或上述幾種的混合物均可使用。 含有的防腐劑的重量百分率為0.01% 3%，優選0.05% 1%。糠酸莫米松溶液型液體製劑，採用以下方法製備①取糠酸莫米松，加乙醇，攪拌使 溶解。另取環糊精衍生物，加水適量使溶解，加熱至10'C 95。C。②攪拌下將藥物的乙醇 溶液加入環糊精衍生物的水溶液中，繼續攪拌或超聲1分鐘 36小時，得糠酸莫米松環糊精 包合物的溶液。③按照一般工藝將該溶液噴霧乾燥或冷凍乾燥，得糠酸莫米松環糊精包合 物固體。④取糠酸莫米松環糊精包合物固體、黏度調節劑、水溶性防腐劑和其他水溶性成 份，加水，攪拌使溶解，力卩pH調節劑調節pH至4 7，加水至全量。⑤0.45^m及0.22pm微孔 濾膜過濾。或0.8nm微孔濾膜過濾，100'C流通蒸汽或115'C熱壓滅菌15 30min。
分裝。糠酸莫米松溶液型液體製劑，採用以下方法製備①取糠酸莫米松，加乙醇，攪拌使 溶解。另取環糊精衍生物、黏度調節劑，加水適量使溶解，加熱至10'C 95'C。②攪拌下將藥物的乙醇溶液加入環糊精衍生物的水溶液，繼續攪拌或超聲1分鐘 36小時，得糠酸莫米松環糊精包合物的溶液。③按照一般工藝將該溶液噴霧乾燥或冷凍乾燥，得糠酸莫米松 環糊精包合物固體。④取糠酸莫米松環糊精包合物固體、水溶性防腐劑和其他水溶性成份，加水，攪拌使溶解，力BpH調節劑調節pH至4 7，加水至全量。⑤0.45pm及0.22pm微孔濾膜 過濾。或0.8pm微孔濾膜過濾，10(TC流通蒸汽或115'C熱壓滅菌15 30min。⑥分裝。實施例下列實施例用以進一步揭示和敘述本發明範圍內的技術方案，但並不限制本發明的應 用範圍，對其作出的任何改變均不背離本發明的精神和範圍。實施例l0.05%糠酸莫米松溶液型液體製劑的處方組成見下表成分用量糠酸莫米松0.05g磺丁基-卩-環糊精4g羥丙甲纖維素0.25g苯扎氯銨0,02g苯乙醇0.25g枸櫞酸調節pH至約4.5純水加至100ml製備方法① 取糠酸莫米松，加乙醇約3ml，攪拌使糠酸莫米松溶解。② 另取磺丁基-P-環糊精加水約30ml使溶解。③ 攪拌下將步驟①的溶液逐滴加入到步驟②的溶液中，繼續攪拌15分鐘 8小時。④ 將獲得的溶液過濾，冷凍乾燥。⑤ 測定乾燥粉末的糠酸莫米松含量。⑥ 取處方量糠酸莫米松的磺丁基-P-環糊精包合物、羥丙甲纖維素，加水約85ml使溶解，加苯扎氯銨與苯乙醇使溶解。⑦加枸櫞酸溶液調節pH至約4.5，加水至100g， 0.45及0.22^im微孔濾膜過濾，分裝。實施例20.05%糠酸莫米松溶液型液體製劑的處方組成見下表成分用量糠酸莫米松0.05g羥丙基-卩-環糊精5g羥丙甲纖維素0.25g苯扎氯銨0.02g苯乙醇0.25g鹽酸調節pH至約4.5純水加至100ml製備方法① 取糠酸莫米松，加乙醇約3ml，攪拌使糠酸莫米松溶解。② 另取羥丙基-P-環糊精、羥丙甲纖維素，加水約30ml使溶解。③ 攪拌下將步驟①的溶液逐滴加入步驟②的溶液中，繼續超聲15分鐘 8小時。④ 將獲得的溶液過濾，噴霧乾燥。⑤ 測定乾燥粉末的糠酸莫米松含量。⑥ 取處方量糠酸莫米松的羥丙基-卩-環糊精包合物，加水約85ml使溶解，加苯扎氯銨與 苯乙醇使溶解。⑦ 加鹽酸溶液調節pH至約4.5，加水至100g， 0.45及0.22pm微孔濾膜過濾，分裝。 實施例30.05%糠酸莫米松溶液型液體製劑的處方組成見下表成分 用量糠酸莫米松 ^羥丙基-卩-環糊精 2g磺丁基-(3-環糊精 lg羥丙甲纖維素 0.25g 苯扎氯銨 0.02g 苯乙醇 0.25g 鹽酸 調節pH至約4.5 純水 加至100ml製備方法① 取糠酸莫米松，加乙醇約2ml，攪拌使糠酸莫米松溶解。② 另取羥丙基-P-環糊精、磺丁基-P-環糊精、羥丙甲纖維素，加水約30ml使溶解。③ 攪拌下將步驟①的溶液逐滴加入步驟②的溶液中，繼續攪拌或超聲15分鐘 8小時。④ 將獲得的溶液過濾，噴霧乾燥。⑤ 測定乾燥粉末的糠酸莫米松含量。⑥ 取處方量糠酸莫米松的環糊精包合物，加水約85ml使溶解，加苯扎氯銨與苯乙醇使 溶解。⑦ 加鹽酸溶液調節pH至約4.5，加水至100g， 0.45及0.22pm微孔濾膜過濾，分裝。實施例40.05%糠酸莫米松溶液型液體製劑的處方組成見下表:成分用量糠酸莫米松0.05g羥丙基-磺丁基-p-環糊精4g羥丙甲纖維素0.25g苯扎氯銨0.02g苯乙醇0.25g鹽酸調節pH至約4.5純水加至100ml製備方法① 取糠酸莫米松，加乙醇2ml，攪拌使糠酸莫米松溶解。② 另取羥丙基-磺丁基-卩-環糊精、羥丙甲纖維素，加水約30ml使溶解，加熱至45。C 65③ 攪拌下將步驟①的溶液逐滴加入步驟②的溶液中，繼續攪拌或超聲15分鐘 8小時。④ 將獲得的溶液過濾，噴霧乾燥。⑤ 測定乾燥粉末的糠酸莫米松含量。⑥ 取處方量賴酸莫米松的環糊精包合物，加水約85ml使溶解，加苯扎氯銨與苯乙醇使 溶解。⑦ 加鹽酸溶液調節pH至約4.5，加水至100ml， 0.8pm微孔濾膜過濾。⑧ 10(TC流通蒸汽滅菌30min。⑨ 分裝。
權利要求
1. 糠酸莫米松的水溶液型液體製劑，其特徵在於含有重量百分率為0.005％～1％的糠酸莫米松、0.1％～30％的環糊精、0.01％～5％藥學可接受的黏度調節劑、0％～3％藥學可接受的防腐劑、61％～99.885％的水以及一定量的藥學可接受的pH調節劑使pH為3～7。
2. 按權利要求l所述的糠酸莫米松溶液型液體製劑，其藥學可接受的粘度調節劑為羥丙甲 纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素，藥學可接受的防腐劑為對羥基苯甲酸丁酯、對羥 基苯甲酸甲酯、苯扎氯銨、苯扎溴銨、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇等中的一種或上述 幾種的混合物，藥學可接受的pH調節劑為鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀等中的 一種或上述幾種的混合物。
3. 按權利要求1或2所述的糠酸莫米松溶液型液體製劑，還可含有藥學可接受的等滲調節 劑、抗氧劑、金屬離子螯合劑。
4. 按權利要求l、 2或3所述的糠酸莫米松溶液型液體製劑，採用鼻腔噴霧的方式給藥，每 次使用量為25微克 200微克糠酸莫米松。
5. 按權利要求l、 2或3所述的糠酸莫米松溶液型液體製劑，採用鼻腔滴入的方式給藥，每 次使用量為25微克 200微克糠酸莫米松。
6. 按權利要求l、 2或3所述的糠酸莫米松溶液型液體製劑，為外用洗劑。
7. 按權利要求ll、 2或3所述的糠酸莫米松溶液型液體製劑，其特徵在於所述的糠酸莫米松 以環糊精衍生物的包合物形式存在，其製劑溶液中無非水溶劑。
8. 按權利要求7所述的糠酸莫米松溶液型液體製劑，其特徵在於所述的環糊精為各種取代 度的羥丙基-(3-環糊精、各種取代度的磺丁基-P-環糊精、各種取代度的羥丙基-磺丁基-卩-環糊精中的一種或上述幾種的混合物，環糊精衍生物與糠酸莫米松的摩爾比為1:1 1000:1。
9. 按權利要求7或8所述的糠酸莫米松環糊精包合物的製備方法，其特徵是(1)將糠酸 莫米松溶解在乙醇中，(2)將環糊精溶解在水中，(3)將兩種溶液混合，於1(TC 95 'C下，通過攪拌、振蕩、超聲或加熱的方法進行包合，包合反應時間為1分鐘 36小時，(4)——環糊精衍生物包合物的溶液經噴霧乾燥或冷凍乾燥得到藥物包合物固體(5) 取藥物包合物固體，加入黏度調節劑、pH調節劑和水，另根據需要還可加入防腐劑、 穩定劑，溶解、過濾，製備成水溶液型製劑。
10. 按權利要求1， 2或3所述的糠酸莫米松水溶液型液體製劑，其特徵在於所述的黏度調節 劑為低黏度規格的羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素中的一種或上述幾種的混 合物。
11. 按權利要求lO所述的低黏度規格的黏度調節劑，其中優選羥丙甲纖維素，在20'。時2% 水溶液的黏度在7 200mPas範圍。
全文摘要
本發明請求保護糠酸莫米松溶液型液體製劑及其製備方法。糠酸莫米松溶液型液體製劑中不含有非水溶劑，含有重量百分率為0.005％～1％的糠酸莫米松、0.1％～30％的環糊精、0％～3％的防腐劑、0.01％～5％黏度調節劑、61％～99.885％的水以及一定量的pH調節劑，使其pH為3～7。
文檔編號A61P37/00GK101273993SQ200710086629
公開日2008年10月1日 申請日期2007年3月27日 優先權日2007年3月27日
發明者孫亞洲, 蔣曙光 申請人:北京亞欣保誠醫藥科技有限公司