苯達莫司汀凍幹藥物組合物的製作方法
2023-09-11 08:36:55
專利名稱：苯達莫司汀凍幹藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於治療各種疾病狀態，尤其是腫瘤性疾病和自身免疫性疾病的藥物 組合物的領域。特別是，本發明涉及包括氮芥，尤其是氮芥苯達莫司汀，例如鹽酸苯達莫司 汀的藥物製劑。
背景技術：
本發明要求2005年1月14日提交的名為「苯達莫司汀藥物組合物(Bendamustine Pharmaceutical Compositions) 」的美國申請60/644，3 的優先權，其以全文，包括附圖
和 權利要求書引入本文作為參考。以下說明包括可能對理解本發明有用的信息。並不是承認任何這些信息是現有技 術或與本申請要求保護的發明相關，或者在本申請中具體或者暗示引用的出版物是現有技 術。氮芥由於其在水溶液中的高度反應性，難以配製成藥品，其常常以凍幹的形式供 應給藥，凍幹的形式需要在給藥前由熟練的醫院工作人員進行復溶，通常用水復溶。一旦處 於水溶液中，氮芥就容易因為水解作用而降解，因此，復溶的產物必須在其復溶後儘可能快 地向患者給藥。苯達莫司汀，(4-{5_[二(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯並咪唑基} 丁酸是 具有苯並咪唑環的非典型結構，其結構中含有活性氮芥(見式I，其顯示的是鹽酸苯達莫司 汀)
權利要求
1.製備苯達莫司汀或鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑的方法，包括a)將苯達莫司汀或鹽酸苯達莫司汀溶解在含有20體積％至30體積％乙醇的穩定濃度 的醇溶劑中，以形成凍幹前溶液；以及b)將凍幹前溶液冷凍乾燥；其中所述苯達莫司汀或鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑含有不大於0.9%的苯達莫司汀的面 積百分比的如式II所示的HP1，
2.製備苯達莫司汀或鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑的方法，包括a)將苯達莫司汀或鹽酸苯達莫司汀溶解在含有20體積％至30體積％乙醇的穩定濃度 的醇溶劑中，以形成凍幹前溶液；以及b)將凍幹前溶液冷凍乾燥；其中所述苯達莫司汀或鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑含有不大於0.5%的苯達莫司汀的面 積百分比的如式II所示的HP1，
3.根據權利要求1的方法，其中所述乙醇的濃度為30%。
4.根據權利要求1的方法，其中賦形劑在凍幹前加入。
5.根據權利要求4的方法，其中賦形劑是甘露醇。
6.根據權利要求1的方法，其中苯達莫司汀或鹽酸苯達莫司汀濃度為2-5mg/mL。
7.凍乾粉末，其根據權利要求1-6之一所述的方法獲得。
8.根據權利要求1的方法，其中步驟b)包括i)將凍幹前溶液冷凍至低於_40°C的溫度，以形成冷凍溶液；ii)使冷凍溶液保持在_40°C或低於-40°C至少2小時；iii)將冷凍溶液緩慢調節溫度至_40°C至-10°C的第一乾燥溫度，以形成乾燥溶液；iv)保持10至70個小時；ν)將乾燥溶液緩慢調節溫度至25°C至40°C的第二乾燥溫度；以及 vii)保持5至40個小時，以形成苯達莫司汀或鹽酸苯達莫司汀凍幹製劑。
9.根據權利要求8的方法，其中所述乙醇的濃度為20%至30%。
10.根據權利要求9的方法，其中所述乙醇的濃度為30%。
11.凍乾粉末，其根據權利要求8-10之一所述的方法獲得。
12.根據權利要求1的方法，其中步驟b)包括i)將凍幹前溶液冷凍至-50°C，以形成冷凍溶液；ii)使冷凍溶液保持在_50°C至少2小時至4小時；iii)緩慢調節溫度至_20°C至_12°C的第一乾燥溫度，以形成乾燥溶液；iv)保持在第一乾燥溫度10至48個小時；ν)將乾燥溶液緩慢調節溫度至25°C至40°C的第二乾燥溫度；以及vii)保持在第二乾燥溫度至少5小時至20小時。
13.根據權利要求12的方法，其中所述乙醇的濃度是30%。
14.凍乾粉末，其根據權利要求12-13之一所述的方法獲得。
15.根據權利要求1的方法，其中步驟b)包括i)開始在5°C的擱架溫度下裝載樣品； ii)在8小時內冷凍至-50°C;iii)保持在_50°C4小時；iv)在3小時內調節溫度至_20°C ； ν)在-20°C保持6小時；vi)在1小時內調節溫度至_15°C ；vii)保持在-15°C 20小時； viii)在0. 5小時內調節溫度至_12°C ；ix)保持在-12°C 15. 5小時；χ)在15小時內調節 溫度至25°C至40°C或更高溫度；xi)保持在25°C至40°C 10小時；xii)在1小時內調節溫 度至40°C;以及xiii)保持在40°C5小時；xiv)在5°C，13. 5psi的壓力下卸載樣品至藥學 上可接受的密封容器中；其中第一次乾燥步驟iv，ν, vi, vii, viii和ix期間的壓力為150 微米，第二次乾燥步驟X，xi, xii和xiii期間的壓力為50微米。
16.根據權利要求15的冷凍周期，其中步驟(χ)在15小時內調節溫度至30-35°C。
17.凍乾粉末，其根據權利要求15或16的凍幹周期製備得到。
18.凍幹用製劑，包括濃度15mg/mL的苯達莫司汀或鹽酸苯達莫司汀，濃度0-30mg/mL 的甘露醇，濃度30體積％的乙醇以及水。
19.凍幹製劑，其由權利要求18的製劑製成。
20.苯達莫司汀的凍幹前藥物組合物，包括15mg/mL的鹽酸苯達莫司汀，25.5mg/mL的 甘露醇，30體積％的乙醇以及水。
全文摘要
本發明提供了苯達莫司汀凍幹藥物組合物。本發明進一步提供了生產凍幹苯達莫司汀的方法。該藥物製劑可以用於任何對苯達莫司汀的治療敏感的疾病，例如腫瘤性疾病。
文檔編號A61P35/02GK102078305SQ201010621759
公開日2011年6月1日 申請日期2006年1月13日 優先權日2005年1月14日
發明者喬爾·克雷格·富蘭克林, 賈森·愛德華·布裡頓 申請人:賽福倫公司