一種規模化製備鹽酸託烷司瓊的方法
2023-09-18 17:39:10 1
專利名稱：一種規模化製備鹽酸託烷司瓊的方法
技術領域：
本發明屬精細化工產品生產領域，特別涉及一種鹽酸託烷司瓊的製備工藝，用途是生產止吐藥品。
背景技術：
鹽酸託烷司瓊(Tropisetron hydrochloride)的化學名為內-IH-吲哚_3_羧酸-8-甲基-雜氮雙環[3. 2. 1]辛-3-基酯鹽酸鹽，是高度選擇性5-HT3受體拮抗劑，適用於預防和治療兒童和成人癌症化療、放療和手術後引發的噁心和嘔吐，其化學結構式見圖1。作為已有製備方法，在美國專利(US3980668，US4789673,US4797406, US4803199)中介紹了以吲哚-3-甲酸與草醯氯反應，用二氯甲烷和正己烷處理得到3-吲哚甲醯氯，然後與託品醇在正丁基鋰活化下生成的託品醇鋰反應，經後處理得到託烷司瓊，最後與鹽酸成鹽製得鹽酸託烷司瓊，其反應原理見圖2，該過程非常複雜，步驟繁瑣，實際消耗多，反應收率僅為20%。作為上述方法的改進，文獻[鹽酸託烷司瓊的合成，山東醫藥工業，2002，21 (1)5]中用價廉易得的亞硫醯氯代替草醯氯，縮合一步去掉了易燃易爆的正丁基鋰，為工業化安全生產創造了條件，醯化、縮合兩步反應合併為一步，不分離中間體，簡化了操作條件，但其收率僅為25%。在文獻[鹽酸託烷司瓊的合成改進，淮海工學院學報，2003 ；12 (4) :4廣43 ；鹽酸託烷司瓊的合成工藝改進，湖南師範大學學報(醫學版)，2006 ；3 (4):29^30]中分別以50%、52. 8%的收率得到鹽酸託烷司瓊，但仍然使用了價格昂貴的正丁基鋰作為縮合反應的活化劑。
發明內容
本發明旨在克服現有鹽酸託烷司瓊合成工藝的不足之處，提供一種高收率、安全、無汙染、成本低廉、操作簡便的獲得高純度鹽酸託烷司瓊的製備方法，適合規模化生產，可以滿足醫藥領域的要求。本發明具體製備步驟如下
(1)吲哚-3-甲酸和氯化亞碸(S0C12)在1，2-二氯乙烷、甲苯或苯中反應，優選1，2 二氯乙烷，得到吲哚-3-甲醯氯；Π引哚-3-甲酸、氯化亞碸進行醯氯化反應的摩爾比可選擇1 廣2，優選為1:1.5 ；反應溫度為30-40°C，優選350C ；反應時間18-30小時，優選24小時。(2) α-託品醇和氫氧化鈉(NaOH)在四氫呋喃(THF)中反應，得到α-託品醇鈉；α -託品醇與NaOH進行反應的摩爾比可選擇1 廣1. 5，優選1 1. 2 ；反應溫度為25_45°C，優選350C ；反應時間18-30小時，優選24小時。(3)在THF存在下，吲哚-3-甲醯氯與α -託品醇鈉反應，得到託烷司瓊；吲哚-3-甲醯氯、託品醇鈉進行酯化反應的摩爾比可選擇1:0.纊1.5，優選1:1. 1 ；反應溫度為30-50°C，優選40°C ；反應時間24-36小時，優選30小時。(4)託品醇鈉鹽與吲哚-3-甲醯氯於THF中攪拌反應18-M小時，得託烷司瓊溶液。(5)託烷司瓊溶液在無水乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、或乙酸乙酯中與鹽酸反應，優選無水乙醇或丙酮，最後經冷卻、過濾、洗滌處理後，析出高純度鹽酸託烷司瓊。本發明與以往鹽酸託烷司瓊合成工藝比，創新點如下
(1)所採用的合成工藝收率高(>82.3%)；
(2)所得到的鹽酸託烷司瓊純度高(>99.5%)；
(3)避免了採用易燃易爆的正丁基鋰，增加了安全性；
(4 )取消了價格昂貴的正丁基鋰作為活化劑，節約了成本；(5)整個製備過程中，不用分離中間體，操作簡便。
圖1為本發明鹽酸託烷司瓊的結構式；圖2為本發明3-吲哚甲醯氯的結構式；
圖3為本發明α-託品醇鈉的結構式；
圖4為本發明的工藝流程圖5為現有技術中製備鹽酸託烷司瓊的反應原理圖。
具體實施例方式(1)叼丨哚-2-甲醯氯的製備
於500mL三口瓶內加入20. Og吲哚-3-甲酸、300mL 1，2-二氯乙烷和3 mL DMF，攪拌下緩慢滴加20 mL氯化亞碸，45°C反應8h，蒸除多餘的氯化亞碸和1，2- 二氯乙烷，加入100mL四氫呋喃溶解備用。(2) α-託品醇鈉的製備:
於500 mL三口瓶內加入19. Oga -託品醇、IOOmL四氫呋喃和5. 4g NaOH固體，室溫下攪拌反應4h，備用。(3)鹽酸託烷司瓊的製備
室溫下將吲哚-3-甲醯氯的THF溶液緩慢滴加至託品醇鈉的THF溶液中，35°C攪拌反應過夜，減壓蒸餾回收THF，用95%乙醇重結晶，得淡黃色固體，加入70mL無水乙醇，加熱溶解，冷卻後通入HCl氣體，室溫攪拌反應30min，抽濾，得鹽酸託烷司瓊粗品。無水乙醇重結晶，得白色結晶性產品21. 2g (液相色譜測定純度為99. 91%)，總收率為53. 29%，熔點為觀3185，產品的光譜與文獻報導的一致。
權利要求
1.一種鹽酸託烷司瓊(Tropisetron hydrochloride)的製備方法，其特徵在於包括以下步驟(1)吲哚-3-甲酸和氯化亞碸(Thionylchloride，S0C12)在1，2-二 1氯乙烷中反應，得到吲哚-3-甲醯氯；(2)α -託品醇和氫氧化鈉(NaOH)在四氫呋喃(Tetrahydrofuran，THF)中反應，得到α-託品醇鈉；(3)在THF存在下，吲哚-3-甲醯氯與α-託品醇鈉反應，得託烷司瓊；(4)託烷司瓊與鹽酸反應得鹽酸託烷司瓊。
2.根據權利要求1的方法，其特徵在於吲哚-3-甲醯氯化合物的反應溶劑為1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、苯中的一種或其混合物，優選1，2 二氯乙烷，溫度為3(T40°C，反應時間18-30小時。
3.根據權利要求1的方法，其特徵在於α-託品醇鈉化合物的反應溶劑為四氫呋喃(Tetrahydrofuran, THF)、環己烷，優選四氫呋喃，溫度為25 45°C，反應時間18 30小時。
4.根據權利要求1的方法，其特徵在於鹽酸託烷司瓊化合物的反應溶劑為四氫呋喃(Tetrahydrofuran, THF)、環己烷，優選四氫呋喃，溫度為3(T50°C，反應時間M 36小時。
5.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於最終產物為鹽酸託烷司瓊。
6.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於將所得的託烷司瓊轉換成託烷司瓊鹽的溶劑是無水乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯中的一種或其混合物，優選無水乙醇或丙酮。
全文摘要
本發明涉及一種鹽酸託烷司瓊的製備方法，其步驟包括吲哚-3-甲酸在1,2-二氯乙烷中與氯化亞碸反應，得到吲哚甲醯氯，減壓蒸餾除去1,2-二氯乙烷和氯化亞碸，加入四氫呋喃溶解；在四氫呋喃存在下，α-託品醇與氫氧化鈉反應，得到α-託品醇鈉鹽；將吲哚甲醯氯的四氫呋喃溶液與α-託品醇鈉的四氫呋喃溶液反應，得到託烷司瓊；最後與鹽酸反應，純化製得高純度鹽酸託烷司瓊。
文檔編號C07D451/12GK102584815SQ20111000745
公開日2012年7月18日 申請日期2011年1月14日 優先權日2011年1月14日
發明者向紅琳, 吳鋒, 張靜, 朱敏, 楊俊 , 甘麗紅, 陳敏, 陳鋒 申請人:湖南康普醫藥研究院