Notch通路信號轉導抑制劑化合物的製作方法
2023-09-19 01:54:25
Notch通路信號轉導抑制劑化合物的製作方法
【專利摘要】本發明提供了用作治療癌症的Notch通路信號轉導抑制劑的化合物或藥物可接受的鹽或水合物以及包含所述化合物或藥物可接受的鹽或水合物的藥物組合物。
【專利說明】NOTCH通路信號轉導抑制劑化合物
[0001]Notch信號轉導是在哺乳動物的發育和組織穩態中發揮不可或缺作用的進化保守通路。Notch受體和配體包含單次跨膜結構域，在細胞表面上表達，因此，Notch信號轉導對於調節表達受體和配體的鄰近細胞之間的通信特別重要。在齧齒動物和人中發現存在四種已知的Notch受體,稱為Notch I至Notch 4。Notch受體是由最初以單一多肽形式合成的細胞外和細胞內結構域構成的異源二聚體蛋白質。受體-配體相互作用觸發一系列其中與
Y-分泌酶活動有關的Notch受體多肽的蛋白酶切。Y -分泌酶活動裂解來自細胞表面的Notch胞內結構域,其轉移至細胞核以形成轉錄因子複合體。Notch胞內結構域(NICD)是蛋白質的活性形式。各種Notch信號轉導功能包括增殖、分化、細胞凋亡、血管生成、遷移和自我更新。在正常組織的發育和維持過程中Notch信號轉導的這些不同角色在不同形式的癌症中被異常激活。Notch信號轉導的致癌功能包括抑制細胞凋亡和促進細胞增殖。
[0002]Y-分泌酶在Notch激活級聯中發揮關鍵作用。因此，已經積極研究Y-分泌酶的抑制劑的阻止Notch受體激活的潛力。WO 98/28268中例示的化合物如7C-203是這類
Y-分泌酶抑制劑的代表。儘管有前景，但仍沒有出現商業Notch抑制劑化學治療劑。
[0003]亟需找到具有Notch通路信號轉導抑制活性的化合物。還亟需找到具有Y -分泌酶抑制活性的化合物。還亟需找到具有可能有助於Notch通路信號轉導抑制活性的獨特結構特徵的化合物。還亟需找到顯示Notch通路信號轉導抑制活性和期望的體內分布、代謝和排洩性質的化合物。
[0004]圖1是實施例2化合物的代表性X射線粉末衍射圖。
[0005]本發明的一個方面是提供下列結構的Notch信號轉導抑制劑化合物或其藥物可接受的鹽或水合物:
【權利要求】
1.下列結構的化合物或其藥物可接受的鹽或水合物:
2.下列結構的化合物或其藥物可接受的鹽:
3.藥物組合物，其包含權利要求1所述的化合物、2-氧代-乙基]丁醯胺或其藥物可接受的鹽或水合物以及藥物可接受的載體。
4.抑制需要其的癌症患者中的Notch信號轉導的方法，其包括給予所述患者治療有效量的權利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽或水合物。
5.治療患者中的癌症的方法，所述癌症為T-細胞急性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病、慢性髓細胞白血病、紅白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、成膠質細胞瘤、結直腸癌、頭頸癌、子宮頸癌、前列腺癌、肝癌、鱗狀細胞癌(口腔)、皮膚癌或成神經管細胞瘤，所述方法包括給予需要其的患者治療有效量的權利要求1所述的化合物或藥物可接受的鹽或水合物。
6.治療患者中的癌症的方法，所述癌症為T-細胞急性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞白血病、紅白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、胰腺癌、成膠質細胞瘤或結直腸癌，所述方法包括給予需要其的患者治療有效量的權利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽或水合物。
7.權利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽或水合物，其用於治療。
8.權利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽或水合物，其用於治療癌症，所述癌症為T-細胞急性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病、慢性髓細胞白血病、紅白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、成膠質細胞瘤、結直腸癌、頭頸癌、子宮頸癌、前列腺癌、肝癌、鱗狀細胞癌(口腔)、皮膚癌或成神經管細胞瘤。
9.權利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽或水合物，其用於治療癌症，所述癌症為T-細胞急性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞白血病、紅白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、胰腺癌、成膠質細胞瘤或結直腸癌。
10.權利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽或水合物在製備用於治療癌症的藥物中的用途，所述癌症為T-細胞急性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病、慢性髓細胞白血病、紅白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、成膠質細胞瘤、結直腸癌、頭頸癌、子宮頸癌、前列腺癌、肝癌、鱗狀細胞癌(口腔)、皮膚癌或成神經管細胞瘤。
11.權利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽或水合物在製備用於治療癌症的藥物中的用途，所述癌症為T-細胞急性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞白血病、紅白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、胰腺癌、成膠質細胞瘤或結直腸癌。
12.如權利要求1所述的化合物，其為特徵在於在環境溫度和相對溼度下使用CuKa輻射的X射線粉末衍射圖具有在22.97 土 0.2度2Θ的峰以及在11.96 土 0.2、18.81 土.0.2,20.78 土 0.2或21.07 土 0.2度2 Θ的一個或多個峰的結晶水合物。
【文檔編號】C07D401/04GK103732612SQ201280037471
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2012年7月18日 優先權日:2011年7月27日
【發明者】P.A.希普斯金, G.A.史蒂芬森 申請人:伊萊利利公司