格爾德黴素衍生物及其製備方法和用途的製作方法
2023-09-16 02:10:00 3
專利名稱：格爾德黴素衍生物及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類新的格爾德黴素類衍生物，其製備方法以及用於製備細胞殺傷活性的細胞殺傷劑、細胞增殖抑制劑及抗腫瘤藥物的用途。
背景技術：
格爾德黴素最早於1970年從鏈黴菌產物中發現[C. DeBoer, et al.； Geldanamycin, a new antibiotic J.Antibiot. ,1970,23(9), 442-447],其後，從微生物產物中或通過人工合成陸續發現了許多同類化合物並發現該類化合物具有多種生物活性。如文獻[M. Muroi, et al. ；The structures of macbecin I and II: Tetrahedron,1981,37, pp. 1123-1131]> 文獻[R. C. Schnur，et al. ；Inhibition of the oncogene product pl85erbB 2 in vitro and in vivo by geldanamycin and dihydrogeldanamycin derivatives J.Med.Chem. ,1995,38,3806-3812]> 文獻[M. Bendin, et al. ；Geldanamycin, an inhibitor of the chaperone activity of HS90, inducesMAPK-independent cell cycle arrest Int.J. Cancer,2004,109, 643-652]、文獻[Z.-Q. Tian et al. ；Synthesis and biological activities of novel 17-aminoge ldanamyc in derivatives Bioorg. Med. Chem. , 2004,12, 5317-5329]以及文獻 [J. -Y. L. Brazidec, et al. ；Synthesis and biological evaluation of a new class of geldanamycin derivatives as potent inhibitors of Hsp90 J.Med. Chem. ,2004,47, 3865-3873]等都曾記載了天然或人工合成的格爾德黴素類化合物及其生物活性。該類化合物的生物活性多與熱休克蛋白90有關。熱休克蛋白90是細胞內最活躍的一種分子伴侶， 許多信號傳導途徑均依賴於熱休克蛋白90，並且，它在腫瘤細胞中的表達比正常細胞高出 2 10倍，在腫瘤細胞生長和存活中可能起重要的調節作用。格爾德黴素類化合物能與熱休克蛋白90特異性結合併抑制其功能，導致多種癌基因產物和細胞周期調控蛋白的降解， 從而顯示抗癌等多種生物活性，因此，該類化合物受到了癌症研究者的極大關注和深入研究。其中，17-烯丙胺-17-脫甲氧格爾德黴素(17-AAG)在美國則正在進行治療腫瘤的II 期臨床試驗。本發明的格爾德黴素衍生物屬於安莎黴素類抗生素，從結構上看，從迄今已有記載的所有格爾德黴素類化合物中，尚未看到具有與本發明化合物相同的結構的同類化合物。
發明內容
本發明旨在提供一種具有細胞殺傷活性、細胞增殖抑制活性及抗腫瘤活性的格爾德黴素衍生物。具體地，本發明的一個方面涉及化合物，其選自式I 式IV所示化合物，或其藥學上可接受的鹽，
權利要求
1.化合物，其選自式I 式IV所示化合物，或其藥學上可接受的鹽，OMeMeO/,ΙΠ其中R6為HX1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基，R7為萘基或取代的萘基，所述取代基為單取代或多取代的H、氟、氯、溴或C1-C6直鏈或支鏈烷基；其中Rl為H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基或C1-C6脂肪烴氧基，R2、R3各自獨立地為H、C1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基；OXO NH9O其中R4為HX1-C6烷基、C1-C6烯基或C1-C6炔基，R5為取代或未被取代的苯基，其中所述取代基為氟、氯或溴；ΜθΟ/
2.權利要求I的化合物，其中Rl為H、C1-C6烷基、C1-C6單烯基、C1-C6單炔基或C1-C6 烷氧基，優選為Rl為H、C1-C6烷基、C1-C6單炔基或C1-C6甲氧基；R2、R3各自獨立地為H或C1-C6烷基；R4為H、C1-C6烷基或C1-C6單烯基；R5為取代或未被取代的苯基，所述取代基為單取代或二取代的氟、氯或溴，所述單取代優選為對位或間位取代，所述二取代優選為對位和間位取代；R6為H、C1-C6烷基或C1-C6單烯基；R7為萘基或取代的萘基，所述取代基為單取代或多取代的H、氟、氯或溴,優選為單取代或多取代的H ；R8為H、C1-C6烷基或C1-C6單烯基；R9為H或C1-C6烷基；RlO為苯基。
3.權利要求2的化合物，其中Rl為H、C1-C3烷基、C1-C3單烯基、C1-C3單炔基或C1-C3 烷氧基，優選為Rl為H、C1-C3烷基、C1-C3單炔基或C1-C3甲氧基；R2、R3各自獨立地為H或C1-C3烷基；R4為H、C1-C3烷基或C1-C3單烯基；R6為H、C1-C3烷基或C1-C3單烯基；R7為萘基或取代的萘基，所述取代基為單取代的H、氟、氯或溴,優選為單取代的H ；R8為H、C1-C3烷基或C1-C3單烯基；R9 ^ H ^ C1-C3 烷基。
4.權利要求1-3任一項的化合物，其選自下述式(I)-(IO)所示化合物，或者其藥學上可接受的鹽
5.藥物組合物，其中至少含有權利要求1-4任一項所述化合物或者其藥學上可接受的鹽中的一種作為有效成分。
6.權利要求5的藥物組合物，其中還含有藥學上允許的賦形劑和/或其它腫瘤治療藥物。
7.細胞生長抑制劑，其中至少含有權利要求1-4任一項所述化合物或者其藥學上可接受的鹽中的一種作為有效成分。
8.細胞增殖抑制劑，其中至少含有權利要求1-4任一項所述化合物或者其藥學上可接受的鹽中的一種作為有效成分。
9.權利要求1-4任一項所述化合物或者其藥學上可接受的鹽在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途。
10.權利要求1-4任一項所述化合物或者其藥學上可接受的鹽在製備用於細胞殺傷的殺傷劑中的用途。
11.權利要求1-4任一項所述化合物或者其藥學上可接受的鹽在製備細胞增殖抑制劑中的用途。
12.權利要求1-4任一項所述化合物或者其藥學上可接受的鹽在製備用於抑制細胞周期的生物探針中的用途。
13.權利要求1-4任一項所述化合物的製備方法，其包括以下步驟將格爾德黴素與乙二胺類化合物在加入有機溶劑例如二氯甲烷的條件下進行反應，反應結束後除去有機溶劑，進行分離純化，得到目標產物。
全文摘要
本發明涉及一類新的格爾德黴素類衍生物、製備該類化合物的方法，以及該類化合物用於製備細胞殺傷活性的細胞殺傷劑、細胞增殖抑制劑及抗腫瘤藥物的用途。
文檔編號C07D225/06GK102603635SQ20111002361
公開日2012年7月25日 申請日期2011年1月21日 優先權日2011年1月21日
發明者馮陳國, 林國強 申請人:上海任洲生化科技有限公司, 杭州華東醫藥集團生物工程研究所有限公司