一種生產硫唑嘌呤中間體及其產品的方法

2023-04-28 23:55:26 2

專利名稱：一種生產硫唑嘌呤中間體及其產品的方法
技術領域：
本發明涉及一種生產藥物中間體及其成品的方法，特別涉及 一種生產硫唑嘌呤中間體及其成品的方法；屬於藥物合成技術領域。
背景技術：
硫唑嘌呤系巰嘌呤(6—MP)的衍生物，在體內分解為巰嘌呤而 起作用。其免疫抑制作用機制與巰嘌呤相同，即具有嘌呤拮抗作 用，由於免疫活性細胞在抗原刺激後的增殖期需要嘌呤類物質， 此時給以嘌呤拮抗劑即能抑制DNA的合成，從而抑制淋巴細胞的 增殖，阻止抗原敏感淋巴細胞轉化為免疫母細胞，產生免疫抑制 作用。硫唑嘌呤對T淋巴細胞的抑制作用較強，較小劑量即可抑 制細胞免疫，抑制B細胞的劑量要比抑制T細胞的劑量大得多。 硫唑嘌呤主要用於異體移植時抑制免疫排斥，多與皮質 激素並用，或加用抗淋巴細胞球蛋白(ALG)，療效較好。也廣泛 用於類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡，自身免疫性溶血性貧血， 特發性血小板減少性紫癜、活動性慢性肝炎、漬瘍性結腸炎、重 症肌無力、硬皮病等自身免疫性疾病。
由於硫唑嘌呤具有安全，經濟，有效等特點，使其作為免疫 抑制劑仍起著舉足輕重的作用，具有很大的市場前景。
現有硫唑嘌呤的合成方法是以草酸二乙酯為原料，具體包括 如下4個步驟①草酸二乙酯與一甲胺氣體在無水乙醇中胺化得 到乙醯二甲胺；②乙醯二甲胺與五氯化磷環合、氯化後得5-氯-1-甲基咪唑混合液，再經氯仿萃取，減壓蒸餾得5-氯-l-甲基咪唑； ③5-氯-l-甲基咪唑經硫酸和硝酸混酸硝化得5-氯-l-甲基-4-石肖基咪唑； 5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑與6-巰基嘌呤在NaOH水溶
液中縮合得最終產物硫唑嘌呤。主要合成路線如下所示
C〇〇C2H5 CH3NH2,CH3OH CONHCH3 PC15
I -I -
CONHCH3
N-
Me
SH
N-
Me
/N02 CI
、
H .N、
、N
-N
NaOH
02N-
^ ,N—Me
H
.N、
S
-N
然而，上述合成路線中，存在如下幾個缺點(1)反應中一 甲胺氣體，使用不便；(2)採用蒸餾分離提純是很難進行，因為氯 仿萃取液蒸完氯仿後變得很黏稠，沸點很高，蒸餾過程中易分解 變成焦炭，需要高真空才能蒸出產物，不僅浪費能量，而且在工 業生產中對設備的要求也比較高，且收率很低，成本高。(3)混 酸硝化過程反應劇烈，硝酸易分解成氧化氮氣體汙染環境，同時 還可出現局部反應過熱而引起副反應，使得產品的收率較低，質 量較差。(4)縮合過程中以氫氧化鈉做鹼，氫氧化鈉鹼性太強， 反應過程中很難控制反應液的酸鹼度，而產品的質量受酸鹼度的 影響較大。

發明內容
本發明針對現有技術存在的缺陷，提供一種工藝簡單、收率 高的生產硫唑嘌呤中間體及其產品的方法。
本發明的目的是通過下列技術方案來實現的 一種生產硫唑 嘌呤中間體的方法，該方法包括以下步驟
5a、 製備草醯二甲胺將草酸二乙酯滴入一甲胺水溶液中，在
溫度為0"C 4(TC條件下攪拌1 3小時，然後經過過濾、水洗、
烘乾後得到草醯二甲胺；
b、 製備5-氯-1-甲基咪唑硝酸鹽將步驟a製備的草醯二甲 胺與五氯化磷在溫度為4(TC 7(TC下攪拌反應0.5 2小時，減 壓蒸出三氯氧磷，冷卻後加入強鹼溶液調節PH值為10 12，然 後經過抽濾，氯仿萃取後蒸去溶劑，加入丙酮，然後用硝酸調節 溶液PH為1 2，經過冷卻結晶，過濾後，用丙酮淋洗至中性得 5-氯-l-甲基咪唑硝酸鹽；
c、 製備硫唑嘌呤中間體將步驟a製備的5-氯-1-甲基咪唑 硝酸鹽加入酸性催化劑在分步升溫的條件下進行硝化反應4 8 小時，經過冷卻、過濾、水洗、烘乾得到硫唑嘌呤中間體5-氯-:L-甲基-4-硝基咪唑。
本發明在製備硫唑嘌呤中間體5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑工 藝中步驟a用一甲胺水溶液直接與草酸二乙酯反應，省去了用熱 鹼製備一甲胺氣體的過程和溶劑無水乙醇，使得操作較為簡單， 成本卻相對降低。步驟b中由於咪唑類化合物具有典型的有機鹼 性質。因此，本發明採用在萃取液中回收萃取溶劑後，先加入丙 酮再加入硝酸便可析出高純度的5-氯-1-甲基咪唑硝酸鹽，這樣 為下一步硝化反應時省去加入硝酸的工藝步驟，既可減少下一步 硝酸的用量，又便於化學計量。步驟c直接將5-氯-1-甲基咪唑 硝酸鹽加入酸性催化劑和硝酸混合液中，酸性催化劑可以有效地 控制硝醯正離子，使得反應較為溫和，且反應溫度是分步升溫， 使得反應較為溫和，這樣可有效地避免了反應中出現局部過熱而 引起產物分解等副反應和硝酸的分解產物氧化氮氣體，使產品的 收率明顯提高，質量明顯變好。
本發明步驟a中過濾時採用濾紙或濾布進行過濾，作為優選， 反應時間為2小時，反應溫度為10°C 30°C。步驟b中加入草醯二甲胺與五氯化磷反應時先攪拌溶解後，在攪拌0. 5 2小時進行
反應，減壓蒸出三氯氧磷，冷卻至l(TC左右，慢慢投入適量碎冰， 攪拌；再加入強鹼溶液，抽濾後需要採用一定量氯仿或二氯甲烷
溶劑淋洗濾澄，合併濾液和淋洗液，萃取時採用的溶劑為氯仿或 二氯甲烷溶劑，萃取後常壓回收氯仿，加入丙酮的同時需要活性
炭脫色，得到的5-氯-卜甲基咪唑硝酸鹽為白色晶體。步驟c中 硝化反應後先冷卻至室溫，然後將反應液慢慢放入冰中，保持溫 度不超過25。C，過濾時採用濾紙或濾布進行過濾，用水淋洗至中性。
在上述的生產硫唑嘌呤中間體的方法中，步驟a中所述的一 甲胺水溶液的濃度為30% 40%，巿場上大多數是濃度為30% 40% 的一甲胺水溶液， 一甲胺濃度太低會使收率降低，高高濃度一甲 胺是氣體，不僅操作不便，同時成本增加，所述的草酸二乙酯與 一甲胺水溶液的摩爾比為1: 2 5。
在上述的生產硫唑嘌呤中間體的方法中，步驟b中所述的草 醯二甲胺與五氯化磷的摩爾比為1: 2 4，五氯化磷用量太少收 率低，太多收率不會提高並浪費成本，反應溫度為6(TC 7(TC， 因反應是環合反應，溫度太低反應進行不完全，太高副反應增多， 收率及雜質增多。
在上述的生產硫唑嘌呤中間體的方法中，步驟b中所述的強 鹼溶液為濃度為30% 50%的氫氧化鈉(鉀)溶液調節PH值為10 12，因5-氯-1-甲基咪唑是有機鹼，PH值小於9易形成水溶性磷 酸鹽萃取收率偏低。
在上述的生產硫唑嘌呤中間體的方法中，步驟b所述的硝酸 濃度為大於95%硝酸，100%硝酸更好，小於95%硝酸因水份多，5-氯-l-甲基咪唑硝酸鹽極易溶於水，收率偏低。
在上述的生產硫唑嘌呤中間體的方法中，步驟c所述的酸性 催化劑為濃硫酸和冰醋酸，所述5-氯-l-甲基咪唑硝酸鹽與濃硫酸的重量比1:2 6，所述5-氯-l-甲基咪唑硝酸鹽與冰醋酸的質 量比1: 0. 3 1. 5。這樣冰醋酸和濃硫酸的質量比控制在1:1. 3 13. 3。在硫酸中加入一定比例的弱酸冰醋酸可以有效地控制硝醯 正離子，使得反應較為溫和，冰醋酸太多使硫酸的酸性變弱，催 化性能變弱，冰醋酸太小使硫酸的酸性變強，產生硝醯正離子太 多，因硝醯正離子極易分解，影響收率。
在上述的生產硫唑嘌呤中間體的方法中，步驟c所述的分步 升溫為5 15X:/小時。作為優選，所述的分步升溫為1(TC/小時。
一種生產硫唑嘌呤產品的方法，將上述製備的硫唑嘌呤中間 體5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑加入煮沸的6-巰基嘌呤和弱鹼水溶 液中，保持溶液PH值為7.5 8，反應1 4h，稀醋酸調節PH值至 5 6，然後經過過濾、重結晶、酸化使溶液PH值為5 6，再次 經過過濾、乾燥得硫唑嘌呤產品。上述反應為5-氯-l-甲基-4-硝 基咪唑和6-巰基嘌呤進行縮合反應生成硫唑嘌呤產品。在縮合過 程中用弱鹼做催化劑，容易調節反應液的PH值，便於得到合格的 硫唑嘌呤產品。
在上述的生產硫唑嘌呤的方法中，所述的硫唑嘌呤中間體5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑與6-巰基嘌呤的摩爾比為1:1 1. l，所述 的弱鹼水溶液為碳酸氫鈉水溶液，所述的硫唑嘌呤中間體5-氯 -l-甲基-4-硝基咪唑與碳酸氫鈉的摩爾比為1:1 1.4。因硫唑嘌 呤對酸鹼是極敏感的，稍過量酸和鹼都能引起硫唑嘌呤產物的分 解，用弱鹼碳酸氫鈉水溶液極易控制溶液PH，用與6-巰基嘌呤等 摩爾的氫氧化鈉水溶液是可以的，但工業氫氧化鈉質量不一，很 難進行化學計量，建議小心使用。
在上述的生產硫唑嘌呤的方法中，所述的重結晶時採用的溶 劑為稀氨水，酸化時採用的酸化劑為濃度為10% 20%的醋酸。因 硫唑嘌呤對酸鹼是極敏感的，稍強的酸和鹼都能引起硫唑嘌呤的 分解，所以用鹼性極弱的稀氨水和酸性極弱的10% 20%的醋酸。綜上所述，本發明具有以下優點
1、 本發明的方法採用的原料價廉，選擇適當，製備工藝簡單， 步驟少，反應條件溫和，成本低；既可以生產硫唑嘌呤中間體5_ 氯-1-甲基-4-硝基咪唑，又可以生產硫唑嘌呤產品。
2、 本發明的方法製備而成的硫唑嘌呤中間體及其產品收率 高，質量較好，可以進行大規模的工業化生產。
具體實施例方式
下面通過具體實施例，對本發明的技術方案作進一步具體的 說明；但是本發明並不限於這些實施例。
實施例1:
第一步在500mL三口燒瓶中投入濃度為30% —甲胺水溶液 125mL (約1.2 mol)，冷卻至l(TC ，滴入草酸二乙酯73. lg (0.5mol)，滴加完畢後，在2(TC下攪拌2h，過濾，水洗，烘乾， 得草醯二甲胺45.9g，收率為78.8%。
第二步250g(l. 2mol)PCls與58. 2g (0. 5mo1)第 一 步製備的 草醯二甲胺分批加入500mL反應瓶中，溫度保持在6(TC 7(TC之 間，攪拌溶解後，再攪拌lh，減壓蒸出三氯氧磷(溫度不超過 70°C)，蒸盡後，冷卻至l(TC左右，慢慢投入適量碎冰，攪拌， 再加入濃度為40%氫氧化鈉調節PH值至10 12，抽濾，用一定 量氯仿淋洗濾渣，合併濾液和淋洗液，用氯仿萃取後分取氯仿層， 乾燥後常壓回收氯仿，加入丙酮，活性炭脫色，過濾，濾液用濃 度為68%的發煙硝酸調節PH值為1 2，冷卻至0。C，析出白色
晶體，過濾，用丙酮淋洗至中性，烘乾，得5-氯-1-甲基咪唑硝 酸鹽32.6g，收率為36.3%。
第三步慢慢將89.6g (0. 5mol)第二步製備的5-氯_1-甲基 咪唑硝酸鹽投入到裝有53. 8g冰醋酸和268. 8g濃硫酸(濃度為98
9%) 500mL反應瓶中，加料完後，在35°C ， 45°C ， 55°C ， 65°C ， 75°C ， 9(TC下各反應lh，冷卻至室溫，將反應液慢慢放到冰中，溫度不 超過25X:，過濾，用水淋洗至中性，烘乾得目的產物硫唑嘌呤中 間體5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑68. lg，收率為83. 6% 。
第四步在500mL反應瓶中，將80. 75g(0. 500mol)第三步制 備的 5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑加入到煮沸的 75. 50g(0. 500mol)6-巰基嘌呤和42g(0. 500mol)碳酸氫鈉水溶液 中，保持PH值為7. 5 8之間反應2h，稀醋酸調節溶液PH值為5 6，析出淡黃色晶體，過濾，稀氨水重結晶，稀醋酸酸化使溶液的 PH值保持為5 6，過濾，乾燥得硫唑嘌呤131. lg，收率為95.0 % 。
實施例2:
第一步在500mL三口燒瓶中投入濃度為35%的一甲胺水溶 液100ml (約1.2 mol)，冷卻至20°C，滴入草酸二乙酯73. lg (0. 5mo1),滴加完畢後，在2(TC下攪拌lh，過濾，水洗，烘乾， 得草醯二甲胺49. 5g，收率為85.2%。
第二步250g(l. 2mol)PCls與58. 2g(0. 5mo1)第一步製備的 草醯二甲胺分批加入500mL反應瓶中，溫度保持在4(TC 5(TC之 間，攪拌溶解後，再攪拌2h，減壓蒸出三氯氧磷(溫度不超過 70°C)，蒸盡後，冷卻至l(TC左右，慢慢投入適量碎冰，攪拌， 再加入濃度為40%氫氧化鈉溶液調節ra值至10 12，抽濾，用 一定量二氯甲垸淋洗濾渣，合併濾液和淋洗液，用二氯甲烷萃取 後分取二氯甲烷層，乾燥後常壓回收二氯甲垸，加入丙酮，活性 炭脫色，過濾，濾液用濃度為98%的發煙硝酸調節PH=1 2，冷 卻至(TC，析出白色晶體，過濾，用丙酮淋洗至中性，烘乾，得 5-氯-1-甲基咪唑硝酸鹽51.0g，收率為56.8%。
第三步慢慢將89. 6g (0.5mol)第二步製備的5_氯_1-甲基
10咪唑硝酸鹽投入到裝有89. 6g冰醋酸和358g濃硫酸(濃度為98 %) 500mL反應瓶中，加料完後，在35°C， 45°C， 55°C, 65°C ， 75°C， 9(TC下各反應lh，冷卻至室溫，將反應液慢慢放到冰中，溫度不 超過25i:，過濾，用水淋洗至中性，烘乾得目的產物硫唑嘌呤中 間體5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑65.2g，收率為80. 1%。
第四步在500mL反應瓶中，將84. 79g(0. 525mol)第三步制 備的 5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑加入到煮沸的 75. 50g(0. 500mol)6-巰基嘌呤和46. 20g(0. 550mol)碳酸氫鈉水 溶液中，保持PH值為7. 5 8之間反應2h，稀醋酸調節PH值5 6， 析出淡黃色晶體，過濾，稀氨水重結晶，稀醋酸酸化使PH值為5 6，過濾，乾燥得硫唑嘌呤132. 48g，收率為96.0%。
實施例3:
第一步在500mL三口燒瓶中投入濃度為40%的一甲胺水溶 液lOOmL (約1.2 mol),冷卻至0°C ，滴入草酸二乙酯73. lg (0.5mol)，滴加完畢後，在l(TC下攪拌3h，過濾，水洗，烘乾， 得草醯二甲胺49. 5g，收率為85. 2%。
第二步取250g(l. 2mol)PCls與58. 2g(0. 5mol)第一步製備 的草醯二甲胺分批加入500mL反應瓶中，溫度保持在60。C 7(TC 之間，攪拌溶解後，再攪拌lh，減壓蒸出三氯氧磷(溫度不超過
70°c)，蒸盡後，冷卻至icrc左右，慢慢投入適量碎冰，攪拌，
再加入40%氫氧化鈉溶液調節PH值為10 12，抽濾，用一定量 氯仿淋洗濾渣，合併濾液和淋洗液，用氯仿萃取後分取氯仿層， 乾燥後常壓回收氯仿，加入丙酮，活性炭脫色，過濾，濾液用濃 度為98%的發煙硝酸調節PH值1 2，冷卻至0°C，析出白色晶體， 過濾，用丙酮淋洗至中性，烘乾，得5-氯-1-甲基咪唑硝酸鹽 69. 6g，收率為77. 5。％ 。
第三步慢慢將89. 6g (0. 5mo1)第二步製備的5-氯-卜甲基咪唑硝酸鹽投入到裝有5. 38g冰醋酸和358g濃硫酸(濃度為98%) 在500mL反應瓶中，加料完後，在35°C， 45°C， 55°C， 65°C， 75°C， 9(TC下各反應lh，冷卻至室溫，將反應液慢慢放到冰中，溫度不 超過25"C，過濾，用水淋洗至中性，烘乾得目的產物硫唑嘌呤中 間體5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑75. 6g，收率為92. 9% 。
第四步在500mL反應瓶中，將80. 75g(0. 50mol)第三步制 備的5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑加入到煮沸的80. 03g(0. 53mol)6-巰基嘌呤和42g(0. 50mol)碳酸氫鈉水溶液中，保持PH值為7. 5 8之間反應2h，稀醋酸調節PH值至5 6，析出淡黃色晶體，過濾， 稀氨水重結晶，稀醋酸酸化使PH值保持5 6，過濾，乾燥得硫 唑嘌呤131.6g，收率為90.0%。
實施例4:
製備硫唑嘌呤中間體5-氯-1-甲基咪唑硝酸鹽，其中用40。％ 氫氧化鈉調節氯仿萃取液的ra值為9 9. 5，得5-氯-1-甲基咪唑 硝酸鹽47.6g，收率為53.0%。其它步驟同實施例3的前三個步 驟，不再贅述。
實施例5:
製備硫唑嘌呤產品，其中用碳酸鈉50g(0.47mol)代替碳酸氫 鈉，得到硫唑嘌呤114. 54g，收率為83.0%。其它步驟同實施例 2，不再贅述。
本發明中所描述的具體實施例僅是對本發明精神作舉例說 明。本發明所屬技術領域的技術人員可以對所描述的具體實施例 做各種各樣的修改或補充或採用類似的方式替代，但並不會偏離 本發明的精神或者超越所附權利要求書所定義的範圍。
儘管對本發明已作出了詳細的說明並引證了一些具體實施 例，但是對本領域熟練技術人員來說，只要不離開本發明的精神 和範圍可作各種變化或修正是顯然的。
1權利要求
1、一種生產硫唑嘌呤中間體的方法，該方法包括以下步驟a、製備草醯二甲胺將草酸二乙酯滴入一甲胺水溶液中，在溫度為0℃～40℃條件下攪拌1～3小時，然後經過過濾、水洗、烘乾後得到草醯二甲胺；b、製備5-氯-1-甲基咪唑硝酸鹽將步驟a製備的草醯二甲胺與五氯化磷在溫度為40℃～70℃下攪拌反應0.5～2小時，減壓蒸出三氯氧磷，冷卻後加入強鹼溶液調節PH值為10～12，然後經過抽濾，萃取後蒸去溶劑，加入丙酮，然後用硝酸調節溶液pH為1～2，經過冷卻結晶，過濾後，用丙酮淋洗至中性得5-氯-1-甲基咪唑硝酸鹽；c、製備硫唑嘌呤中間體將步驟a製備的5-氯-1-甲基咪唑硝酸鹽加入酸性催化劑在分步升溫的條件下進行硝化反應4～8小時，經過冷卻、過濾、水洗、烘乾得到硫唑嘌呤中間體5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑。
2、 根據權利要求1所述的生產硫唑嘌呤中間體的方法，其特 徵在於步驟a中所述的一甲胺水溶液的濃度為30% 40%，所述 的草酸二乙酯與一甲胺水溶液的摩爾比為1: 2 5。
3、 根據權利要求1所述的生產硫唑嘌呤中間體的方法，其特徵在於步驟b中所述的草醯二甲胺與五氯化磷的摩爾比為1:2 4，反應溫度為6(TC 7(TC。
4、 根據權利要求1所述的生產硫唑嘌呤中間體的方法，其特 徵在於步驟b中所述的強鹼溶液為濃度為30% 50%的氫氧化鈉、 氫氧化鉀溶液中的一種。
5、 根據權利要求1所述的生產硫唑嘌呤中間體的方法，其特 徵在於步驟b所述的硝酸濃度為大於95%硝酸。
6、 根據權利要求1所述的生產硫唑嘌呤中間體的方法，其特 徵在於步驟c所述的酸性催化劑為濃硫酸和冰醋酸，所述5-氯 -1-甲基咪唑硝酸鹽與濃硫酸的重量比l:2 6，所述5-氯-l-甲基咪唑硝酸鹽與冰醋酸的重量比1: 0. 3 1.5。
7、 根據權利要求1所述的生產硫唑嘌呤中間體的方法，其特 徵在於步驟c所述的分步升溫為5 15。C/小時。
8、 一種生產硫唑嘌呤產品的方法，其特徵在於將權利要求 1 7任意一項製備的硫唑嘌呤中間體5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑 加入煮沸的6-巰基嘌呤和弱鹼水溶液中，保持溶液PH值為7. 5 8，反應1 4h，稀醋酸調節PH值至5 6，然後經過過濾、重結晶、 酸化使溶液PH值為5 6，再次經過過濾、乾燥得硫唑嘌呤產品。
9、 根據權利要求8所述的生產硫唑嘌呤產品的方法，其特徵 在於所述的硫唑嘌呤中間體5-氯-1 -甲基-4-硝基咪唑與6_巰基 嘌呤的摩爾比為1:1 1.1，所述的弱鹼水溶液為碳酸氫鈉水溶 液，所述的硫唑嘌呤中間體5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑與碳酸氫鈉 的摩爾比為1:1 1. 4。
10、 根據權利要求8所述的生產硫唑嘌呤產品的方法，其特 徵在於所述的重結晶時採用的溶劑為稀氨水，酸化時採用的酸 化劑為濃度為10% 20%的醋酸。
全文摘要
本發明提供了一種生產硫唑嘌呤中間體及其產品的方法，屬於藥物合成技術領域。它解決了現有的生產硫唑嘌呤中間體及其產品的方法中工藝複雜、收率低、成本高且質量不高等問題。本生產硫唑嘌呤中間體及其產品的方法包括以下步驟a.製備草醯二甲胺；b.製備5-氯-1-甲基咪唑硝酸鹽；c.製備硫唑嘌呤中間體。本生產硫唑嘌呤中間體及其產品的方法具有工藝簡單、收率高等優點。
文檔編號C07D233/00GK101486681SQ20091009617
公開日2009年7月22日 申請日期2009年2月18日 優先權日2009年2月18日
發明者斌 何, 潘富友, 顏秋梅 申請人:台州學院