抗2型糖尿病藥物「海普諾」的化學全合成方法
2023-09-18 01:02:20 1
專利名稱：抗2型糖尿病藥物「海普諾」的化學全合成方法
技術領域：
本發明涉及一種抗2型糖尿病藥物「海普諾」(溴代苯酚化合物)「3-溴-4-[2，3- 二溴-4，5- 二羥基苯基]甲基_5-(乙氧基甲基)-1，2_ 二苯酚」的化學全合成方法。
背景技術：
糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)是一種慢性的代謝分泌內分泌疾病，據2008 年國際糖尿病聯盟(IDF)資料，全世界成年糖尿病患者人數約2. 46億，其中2型糖尿病 (T2DM)患者佔總糖尿病患者90%以上。到2025年，全世界的糖尿病患者人數預計將達到 3. 8億。目前用於治療T2DM的藥物主要有雙胍類、磺脲類、α -糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮 類等，由於它們多是針對病症而不是針對病因分子靶點藥物的設計，因而存在各種弊端。因 此，市場急需安全有效、價格合理且能長期安全服用的降糖藥物。胰島素抵抗是2型糖尿病發病的關鍵因素，蛋白酪氨酸磷酸酶IB(PTPlB)在胰島 素信號轉導中的負調控作用，現已證實它在T2DM的發生、發展過程中起重要作用，可能成 為T2DM的病因新靶點。前期研究表明，來源於紅藻的滷代化合物「海普諾」(HPN)不僅具 有新穎的碳骨架，而且能夠顯著抑制PTPlB酶活性，阻斷胰島素受體與胰島素受體底物磷 酸化，從而增強胰島素敏感性，達到控制血糖的目的，實驗證明HPN是一種針對病因靶點 PTPlB並能有效防止T2DM的化合物，此外，毒性實驗結果也表明HPN屬低毒化合物，是一種 高效低毒的抗2型糖尿病藥物。
發明內容
本發明目的在於提供一種抗2型糖尿病藥物「海普諾」(溴代苯酚化合 物)「3-溴-4- [2，3- 二溴-4，5- 二羥基苯基]甲基-5-(乙氧基甲基)-I，2- 二苯酚」的化 學全合成方法。為實現上述目的，本發明採用的技術方案如下「海普諾」的化學全合成與結構鑑定(1) 「海普諾」化學全合成路線圖
權利要求
一種抗2型糖尿病藥物「海普諾」的化學全合成方法，其特徵在於所述的化合物合成路線為(a)溴素與化合物1摩爾比為1∶1，甲醇，冰水浴；(b)碘甲烷與化合物2摩爾比為1∶1～1∶1.5，碳酸鉀，N，N 二甲基甲醯胺，室溫；(c)80％水合肼，氫氧化鉀，二甘醇，110～120℃；(d)溴素與化合物3摩爾比為2∶1～3∶1，乙酸，60～70℃；(e)硼氫化鈉與化合物5摩爾比為1∶4～1∶3，甲醇，冰水浴；(f)三氯化鋁化合物4化合物6摩爾比為1∶1∶1，二氯甲烷，室溫；(g)N 溴代丁二醯亞胺與化合物7摩爾比為1.1∶1，催化劑，四氯化碳，光照；(h)碳酸鉀，1，4 二氧六環與水體積比為1∶1，90～100℃；(i)三溴化硼與化合物8摩爾比為6∶1～8∶1，二氯甲烷，0℃；(j)95％的乙醇，85％磷酸，70～80℃。F2009100178395C0000011.tif
2.按照權利要求1所述化學合成方法，其特徵在於所述抑制劑具體製備過程如下，(1)冰水浴下，向溶有香草醛的甲醇中滴加溴素，香草醛與甲醇質量比為1 6 1 7，溴素與香草醛摩爾比為1 1，1 2小時加完，室溫下攪拌0.5 1小時，然後在 0°c下向其中滴加冰水，水與甲醇體積比為1 2 1 3，20 30min加完，有沉澱析出， 繼續攪拌15 30min，將沉澱過濾，用冰水洗滌沉澱，抽乾得白色固體，經過波譜分析，確證 該化合物為5-溴香草醛；(2)室溫下，將碘甲烷滴加到反應⑴中製備的化合物5-溴香草醛和碳酸鉀的N，N-二甲基甲醯胺的懸濁液中(質量百分比為8 12%)，5_溴香草醛與N，N_ 二甲基甲醯胺摩爾 比為1 25 1 30，碘甲烷與5-溴香草醛摩爾比為1 1 1 1.5，持續攪拌24小 時後，反應用質量濃度18 22 %食鹽水淬滅，然後用甲基叔丁基醚萃取3次後，有機相合併 後用質量濃度18 22%食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到無色固體，經過 波譜分析，確證該化合物為5-溴藜蘆醛；(3)室溫攪拌下，向反應(2)中製備的化合物5-溴藜蘆醛的二甘醇溶液中，5-溴藜 蘆醛質量濃度為10 15%，加入質量濃度80%的水合胼，5-溴藜蘆醛與水合胼摩爾比為 1 1 1 1.5，TLC檢測，原料點消失後，向反應液中加入氫氧化鉀，直至氫氧化鉀的質 量濃度為8 12%，快速升溫至110 120°C，攪拌2 3小時後，停止加熱，待反應液冷卻 後向其中加入蒸餾水，用二氯甲烷萃取3次，有機相合併後用lmol/L的鹽酸洗滌3次，無水 硫酸鎂乾燥後，有機相減壓濃縮，得無色油狀物，經過波譜分析，確證該化合物為5-溴-3， 4-二甲氧基甲苯；(4)室溫下，將催化劑量的鐵粉，溴素滴加到質量濃度10 15%5-溴藜蘆醛的乙酸溶 液中，溴素5_溴藜蘆醛摩爾比為2 1 3 1，反應液60 70°C攪拌回流4 6h後， 冷卻至室溫，濾去鐵粉，蒸乾溶劑，所得固體混合物用氯仿溶解，用質量濃度5%的Na2SO3的 水溶液洗滌2次後，有機相減壓濃縮，殘餘固體用丙酮重結晶，得無色針狀結晶，經過波譜 分析，確證該化合物為5，6- 二溴藜蘆醛；(5)冰水浴下，將硼氫化鈉加入到質量濃度15 20%5，6_ 二溴藜蘆醛的甲醇溶液中， 硼氫化鈉與5，6-二溴藜蘆醛摩爾比為1 4 1 3，攪拌，TLC檢測，原料點消失後，向反 應液中滴加質量濃度10%的稀鹽酸至溶液呈PH = 5 6弱酸性，蒸去甲醇，所得固體用二 氯甲烷_水萃取後，有機相用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮後得白色固體，經過波譜分析，確 證該化合物為5，6- 二溴-3，4- 二甲氧基苯甲醇；(6)將化合物5-溴-3，4-二甲氧基甲苯和5，6- 二溴-3，4- 二甲氧基苯甲醇溶於二 氯甲烷中，5-溴-3，4-二甲氧基甲苯質量濃度5 10%、5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇 質量濃度5 10%，冰水浴條件下，將三氯化鋁加入到上述混合液中，三氯化鋁5_溴-3， 4-二甲氧基甲苯5，6_ 二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇摩爾比=1 1 1，TLC檢測，原料點 消失後，將反應液倒入冰水中，萃取分液，有機相用質量濃度3%的稀鹽酸洗滌3次，無水硫 酸鎂乾燥後減壓濃縮，殘餘物用甲醇重結晶，得白色固體，經過波譜分析，確證該化合物為 2，3-dibromo-l-(2-bromo-3,4-dimethoxy-6-methyIbenzy1)-4，5-dimethoxybenzene ；(7)光照下，向催化劑量的偶氮異二丁腈或過氧化苯甲醯、和質量濃度5 10%化合 物 2，3-dibromo-l- (2-bromo-3,4-dimethoxy-6-methylbenzy1)-4，5-dimethoxybenzene 的四氯化碳溶液中，加入N-溴代丁二醯亞胺，偶氮異二丁腈或過氧化苯甲醯與化合物 2,3-dibromo-l- (2-bromo_3,4-dimethoxy-6-methy1benzyl)-4,5-dimethoxybenzene 質量比為1 100，N-溴代丁二醯亞胺與化合物2，3-dibromo-l-(2-bromo-3， 4-dimethoxy-6_methylbenzyl)-4, 5-dimethoxybenzene 摩爾比為 1. 1 1, TLC 檢 則反應 物消失後，停止光照，濾去不溶物，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱分離，採用石油醚乙酸 乙酯體積比=8 1洗脫，得到白色固體，將該白色固體、碳酸鉀加入到1，4_ 二氧六環和水 的混合液中，白色固體質量濃度10 15%、碳酸鉀質量濃度5 10%，1，4-二氧六環和水 體積約比1 1，90 100°C回流，TLC檢測，反應終點後，向混合液中加入氯仿和水、氯仿和水體積比為1 1，萃取分液後有機相減壓濃縮，得白色固體，經過波譜分析，確證該化合物 為(3-bromo_2-(2,3-dibromo_4,5-dimethoxybenzyl)-4,5-dimethoxyphenyl)methanol ； (8)0 °C 下，向質量濃度 5 10 % 化合物 8，(3-bromo-2-(2，3-dibromo-4， 5-dimethoxybenzyl) ~4, 5-dimethoxyphenyl) methanol 的二氣甲燒溶液中，緩慢滴力口 lmol/L的三溴化硼的二氯甲烷溶液，三溴化硼與化合物8摩爾比為6 1 8 1，滴加 完後，反應室溫過夜後，加入冰水淬滅，用乙酸乙酯萃取3次，有機相蒸乾，所得殘留物溶 於質量濃度95 %的乙醇，加入1 5ml質量濃度85 %的磷酸，回流10 12h後，蒸去乙 醇，殘餘物用乙酸乙酯-水萃取後，有機相蒸乾過矽膠柱，以石油醚乙酸乙酯體積比= 1 1洗脫，得淡黃色固體，經過波譜分析，確證該化合物為3-bromo 4-[2, 3-dibromo-4, 5-dihydroxyphenyl]methyl-5- (ethoxymethyl) -1, 2-benzenediol,艮口 為目標化合物海普諾。
全文摘要
本發明涉及一種抗2型糖尿病藥物「海普諾」的化學全合成方法，所述化合物的化學結構式如下其中苯環的3，2′和3′位碳所連接的基團為溴原子；1，2，4′和5′位碳與羥基相接；5位碳與乙氧基甲基相接。化學名稱中文為3-溴-4-[2，3-二溴-4，5-二羥基苯基]甲基-5-(乙氧基甲基)-1，2-二苯酚；英文為3-bromo 4-[2，3-dibromo-4，5-dihydroxyphenyl]methyl-5-(ethoxymethyl)-1，2-benzenediol；該化合物通過抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B的活性，增強胰島素受體敏感性，對胰島素抵抗類2型糖尿病具有良好的治療作用。
文檔編號B01J31/02GK101987813SQ200910017839
公開日2011年3月23日 申請日期2009年8月7日 優先權日2009年8月7日
發明者史大永, 李敬, 郭書舉 申請人:中國科學院海洋研究所