5-氯-3-氯磺醯基-2-噻吩羧酸酯的製備方法
2023-09-16 17:46:20 1
專利名稱：5-氯-3-氯磺醯基-2-噻吩羧酸酯的製備方法
技術領域：
本發明是關於5-氯-3-氯磺醯基-2-噻吩羧酸酯的製備方法。
5-氯-3-氯磺醯基-2-噻吩羧酸烷基酯(5-CCT)是製備藥理活性物質的中間體。例如，US-PS4，801，591中敘述了用5-CCT作原料製備的降血脂藥物。US-PS4，180，662中介紹的製備6-氯-4-羥基-2-甲基-3-(2-吡啶氨基甲醯基)-2H-噻吩並(2，3-e)1，2-噻吩1，1-二氧化物(chlorotenoxicam，一種抗風溼藥)的方法也可以採用5-CCT作原料。
在GB-A2，159，156中，敘述了一種製備被甲基或滷素取代的3-氯磺醯基-2-噻吩羧酸烷基酯的製備方法。此方法中，要先把不易得到的5-氯-3-氨基-2-噻吩羧酸烷基酯重氮化，再使所得重氮產物與SO2反應得到上述含硫氯化物。但這種方法複雜費時，而且產率不高。
本發明涉及製備式Ⅰ的5-氯-3-氯磺醯基-2-噻吩羧酸酯的方法，式Ⅰ中R代表C1-C4烷基。
該方法的特徵是，在活性鐵存在下，用氯氣將式Ⅱ化合物氯化。式Ⅱ中R的含義同上。
鐵的活化方法是先將粉末或碎屑狀的金屬鐵懸浮於反應條件下顯惰性的有機溶劑中，金屬鐵的用量是每mol(摩爾)化合物Ⅱ0.1-1.0mol，最好是0.2～0.4mol，有機溶劑例如有二氯甲烷、四氯化碳或它們的混合物，但最好是二氯甲烷，有機溶劑的量為0.5～51(升)，最好是1-31。然後在大約10-50℃，最好是24-28℃，並在劇烈攪拌條件下，按每摩爾鐵100-500g，最好為200-300g的量向金屬鐵懸浮液中通入氯氣將鐵活化。通氯氣的時間是1-5小時，最好是2-3小時。
另一種活化方法是，先把同上述情況大約等量的鐵放入反應燒瓶中，然後在氯氣氣氛中，靜置混合物12-48小時，最好是24小時。但在溶劑懸浮液中進行鐵的活化比較好。
如果鐵是懸浮在溶劑中活化的，那麼氯化3-氯磺醯基-2-噻吩羧酸烷基酯(CT)時，是將CT溶解在懸浮金屬鐵時所用同樣的溶劑或混合溶劑中。每molCT約使用0.3-51，最好是0.5-11溶劑。然後迅速將所得溶液與鐵的懸浮液相混合。在大約20-50℃，最好在30-32℃溫度和攪拌條件下，按每小時和每molCT5-50g，最好是15-35g的量通入氯氣將CT氯化。對反應過程進行分析跟蹤，最好用氣相色譜法。在50～70%，最好是62-65%的一氯化物生成後，把反應混合物倒入冰水中，分離兩相，乾燥並蒸發有機相。
如果鐵是在氯氣氣氛中活化的，則最好將CT溶解在2-41上述一種溶劑或混合溶劑中，氯化過程的其餘部分同上所述。所用溶劑總量對兩種活化方法是相同的。
5-CCT粗品的提純可用一般方法進行，例如重結晶、柱色譜和分配色譜以及萃取等。從異丙醚中重結晶比較好。
氯化的初始化合物CT在文獻中是已知的。例如，在US-PS4，028，373中敘述了CT的製法。
實例5-氯-3-氯磺醯基-2-噻吩羧酸甲酯把96g鐵粉(1.71mol)(Baker，用H2還原，純度不小於96%)懸浮於盛在一個201四頸燒瓶中的121絕對二氯甲烷中。在劇烈攪拌條件下，2-3小時內，向懸浮液中通入440g氯氣，此過程中溫度在24和28℃之間。再把1.44kg(5.98mol)3-氯磺醯基噻吩羧酸甲酯溶於51絕對二氯甲烷並迅速加到上面的懸浮液中。然後在30-32℃及攪拌下每小時通入100～200g氯氣，反應過程用氣相色譜法進行監測。當62-65%的一氯化物生成後，將反應混合物倒入241冰水中並劇烈攪拌15分鐘。分離兩相後，乾燥處理有機相，並在40℃浴溫度下真空蒸發殘餘物。
用1.51異丙醚將剩餘物溶解，過濾，把濾液冷卻至-30～-35℃。用一氯化物引晶後，讓濾液結晶大約15-30分鐘。吸濾出晶體，在-30℃用0.51異丙醚衝洗，在真空烘箱中於25℃進行乾燥。
產量800g一氯化物(48.7%)氣相色譜95%是一氯化物，其餘是未氯化及二氯化產物。
熔點50～52℃
權利要求
1.製備式Ⅰ的5-氯-3-氯磺醯基-2-噻吩羧酸酯的方法，
式Ⅰ中R代表C1-C4烷基，該方法包括用氯氣活化金屬鐵，以及在活性鐵存在下通入氯氣，將式Ⅱ化合物氯化，
式Ⅱ中R含義同上。
2.按照權利要求1的方法，該方法包括在氯氣氣氛中用氯氣活化金屬鐵。
3.按照權利要求1的方法，該方法包括在氯氣氣氛中活化金屬鐵12至48小時。
4.按照權利要求1的方法，該方法包括在氯氣氣氛中，活化金屬鐵24小時。
5.按照權利要求1的方法，該方法包括用氯氣在溶劑懸浮液中將金屬鐵活化，對於每mol式Ⅱ化合物，將0.1至1.0mol金屬鐵懸浮在0.5至51反應條件下顯惰性的有機溶劑或其混合物中，每mol鐵通氯氣100至500g，通氣時間為1～5小時。
6.按照權利要求1的方法，該方法包括按每摩爾式Ⅱ化合物0.2～0.4mol金屬鐵的比例，把鐵懸浮在1-31二氯甲烷或四氯化碳或它們的混合物中，再按每mol 200-300g氯氣的比例，向懸浮液中通氯氣活化2-3小時。
7.按照權利要求1的方法，該方法包括在同樣的溶劑或混合溶劑中進行鐵的活化和式Ⅱ化合物的氯化。
8.按照權利要求1的方法，該方法包括在20-50℃溫度下，按每小時和每mol式Ⅱ化合物用5-50g氯氣的條件，把式Ⅱ化合物通氯氣氯化，直到生成50-70%的一氯化物，然後把反應混合物倒入冰水中。
9.按照權利要求1的方法，該方法包括在30-32℃下，按每小時和每mol式Ⅱ化合物用15-35g氯氣的條件，把式Ⅱ化合物通氯氣氯化，直到生成62-65%的一氯化物，然後把反應混合物倒入冰水中。
全文摘要
在活性鐵存在條件下，通過氯化製備5-氯-3-氯磺醯基-2-噻吩羧酸酯的方法。
文檔編號C07D333/40GK1037511SQ89102950
公開日1989年11月29日 申請日期1989年4月29日 優先權日1988年5月2日
發明者漢斯·彼得·華格納 申請人:Cl藥物股份公司