作為菸鹼型乙醯膽鹼受體亞型α71的調節劑的吲哚衍生物的製作方法

2023-09-20 02:25:45 2

專利名稱：作為菸鹼型乙醯膽鹼受體亞型α71的調節劑的吲哚衍生物的製作方法
作為菸鹼型乙醯膽鹼受體亞型α 71的調節劑的吲哚衍生
物本發明涉及對α 7菸鹼型乙醯膽鹼受體(nAChR)具有調節活性的新的吲哚衍生 物。本發明也涉及所述衍生物在治療由a7nAChR介導的疾病和病症中的用途。另外，本發 明涉及包含所述衍生物的組合物及其製備方法。神經遞質乙醯膽鹼(ACh)與膽鹼能受體結合，使哺乳動物體內的離子通道開放。 中樞神經系統(CNQ包括兩種類型的ACh受體毒蕈鹼受體和nAChRs。nAChRs是包含五種 亞單元的配體門控離子通道(綜述參見Colquhon等，(1997) Advances in Pharmacology 39,191-220 ；Williams 等，(1994)Drug News&Perspectives 7,205-223 ；Doherty 等， (1995)Annual reports in Medicinal Chemistry 30，41-50)。nAChR基因家族可分為兩組 編碼β亞單位的那些基因和編碼α亞單位的那些基因(綜述參見KarlinMkabas (1995) Neuron 15，1231-1244 ;Sargent (1993) Annu. Rev. Neurosci. 16，403-443)。α 亞單元中的 三種α 7、α 8和α 9當單獨表達時能形成功能性受體以及形成同源寡聚受體。研究表明神經元菸鹼受體在調節神經傳遞、認知、感覺門控和焦慮中起重要的 作用(Zarei 等，Neuroscience 1999，88，755-764，Frazier 等，J. Neurosci. 1998，18， 8228-8235，Radcliffe等，J. Neurosci. 1998，18，7075_7083，Minana等，Neuropharmacology 1998,37,847-857，Albuquerque 等，Toxicol. Lett. 1998，102—103，211—218，Neubauer，等， Neurology 1998，51，1608-1612， Stevens 等，Psychopharmacology 1998，136，320-327， Adler等，Schizophrenia Bull. 1998，24，189-202.)；因此，人們對於將調節這些受體的化 合物用於治療CNS疾病具有興趣。α 7受體在精神分裂症病因中所起作用的相關研究(Freedman等， Psychopharmacology (2004)，174(1),54-64)證實，α 7基因座和代表精神分裂症主要內在 表型的感覺門控缺乏之間存在關聯。患者的這些門控缺乏通過與α7作用具有藥理學一致 性的菸鹼得到暫時緩解(reverse)。另外在動物模型中，前腦膽鹼能傳入損傷或α 7受體 的藥理學阻斷引發類似的感覺門控缺乏，其在α7受體表達減少的近交小鼠品系中也很明 顯。據報導，菸鹼在受損傷動物和近交小鼠品系中使缺陷正常化，再次利用了與α 7受體相 匹配的藥理學活性。已經有報導α7受體的藥理學阻斷損傷了齧齒動物的短期工作記憶， 而受體活化提高了同一樣本的效能，因此意味著α 7受體為提高認知能力的靶點。α 7 nAChRs的特徵在於它們的快速活化動力學和與其它亞型相比具有對Ca2+的 高滲透性(Delbono 等，J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997,280,428-438.)，並且在與激動劑接 觸後顯示出快速脫敏作用(Castro 等，Neurosci. Lett. 1993，164，137-140，Couturier 等， Neuron 1990，5，847-856，Alkondon 等，J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994，271，494-506)。利用 α 7激動劑的治療可引起很多問題，因為乙醯膽鹼和菸鹼在受體阻斷和/或脫敏作用前都 顯示活化，因此利用激動劑進行的長期治療可適當導致明顯的拮抗作用。另外，激動劑已經 顯示出與受體的脫敏狀態具有極高的親和性(affinity)，因此可在受體活化閾值之下的濃 度調節受體脫敏作用(Briggs 和 McKenna. Neuropharmacology 199837，1095-1102)。利用正向的別構調節劑(PAM)進行治療能克服這個問題。PAMs提高了通過內源或外源激動劑介導的α 7 nAChRs的活性，而沒有憑藉自身(即沒有激動劑)激活受體。已經 艮道了大量 PAMs (Lightfoot 等，Progress in medicinal chemistry 46 :131_71，2008)。根據第一方面，本發明提供了式(I)化合物或其鹽
權利要求
1.式(I)化合物或其鹽
2.根據權利要求1的化合物或其鹽，其中R1為氫。
3.根據前述權利要求中任一項的化合物或其鹽，其中R2為氫。
4.化合物，其選自N- [ (2-三氟甲基-IH-吲哚-5-基)甲基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶甲醯胺；N-[ (2-三氟甲基-IH-吲哚-5-基)甲基]-5- O，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醯胺；6-溴-N- {[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基} -3-吡啶甲醯胺；6-氰基-N- {[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基} -3-吡啶甲醯胺；N- [ (2-三氟甲基-7-溴-IH-吲哚-5-基)甲基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶甲醯胺；N- [ (2-三氟甲基-7-氰基-IH-吲哚-5-基)甲基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶甲醯胺；N- [ (1-甲基-2-三氟甲基吲哚-5-基)甲基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶甲醯胺；或其鹽。
5.根據前述權利要求中任一項的鹽，其中所述鹽是藥學上可接受的鹽。
6.N- [ (2-三氟甲基-IH-吲哚-5-基)甲基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶甲醯胺。
7.根據權利要求1-6中任一項所限定的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用作藥物。
8.根據權利要求1-6中任一項所限定的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療精 神疾病。
9.根據權利要求8的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述精神疾病是精神分裂症。
10.根據權利要求1-6中任一項所限定的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療 認知缺損。
11.根據權利要求1-6中任一項所限定的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治 療精神疾病的藥物中的用途。
12.根據權利要求11的用途，其中所述精神疾病是精神分裂症。
13.根據權利要求1-6中任一項所限定的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治 療認知缺損的藥物中的用途。
14.治療人精神疾病的方法，包括給藥有效量的權利要求1-6中任一項所限定的化合 物或其藥學上可接受的鹽。
15.治療人精神分裂症的方法，包括給藥有效量的權利要求1-6中任一項所限定的化 合物或其藥學上可接受的鹽。
16.治療人認知缺損的方法，包括給藥有效量的權利要求1-6中任一項所限定的化合 物或其藥學上可接受的鹽。
17.藥物組合物，包括a)權利要求1-6中任一項所限定的化合物或其藥學上可接受的 鹽，和b) —種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
全文摘要
本發明涉及通過式(I)化合物或其鹽對α7菸鹼型乙醯膽鹼受體(nAChR)的調節
文檔編號C07D401/12GK102066357SQ200980123031
公開日2011年5月18日 申請日期2009年4月16日 優先權日2008年4月17日
發明者凱文·丁尼爾, 安德魯·P·萊特富特, 霍華德·R·馬歇爾 申請人:葛蘭素集團有限公司