甲磺酸伊馬替尼α結晶的製備及其藥物組合物的製作方法

2023-08-13 11:17:06 2

甲磺酸伊馬替尼α結晶的製備及其藥物組合物的製作方法
【專利摘要】本發明屬於醫藥【技術領域】，涉及甲磺酸伊馬替尼α結晶的製備及其藥物組合物。本發明提供了甲磺酸伊馬替尼α結晶的製備方法，提供的方法反應步驟短，操作簡單，使用的溶劑毒性小，環境汙染小，總收率高，成本低，製得的產品純度高，適合工業化大規模操作，所得的甲磺酸伊馬替尼α結晶的結晶度在60％以上。本發明提供的含有甲磺酸伊馬替尼α結晶的藥物組合物的優勢在於：克服了甲磺酸伊馬替尼α結晶流動性差，熱力學不穩定及吸溼性強的缺點，製備得到的組合物含量均勻，長期放置穩定強。
【專利說明】甲磺酸伊馬替尼Cl結晶的製備及其藥物組合物
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥【技術領域】，具體地涉及甲磺酸伊馬替尼a結晶的製備，以及含有甲磺酸伊馬替尼a結晶的藥物組合物。
【背景技術】
[0002]甲橫酸伊馬替尼(Imatinib Mesylate),化學名為4_[ (4_甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲醯胺甲磺酸鹽，其分
子結構式如下:
[0003]
【權利要求】
1.一種甲磺酸伊馬替尼a結晶的製備方法，其包括如下步驟: (a)式I的4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二鹽酸鹽和氯化亞碸反應，反應完畢，將反應混合物降溫至10°C以下，過濾，得到式II的4-[ (4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲醯氯二鹽酸鹽；
2.權利要求1的製備方法，其中，步驟(a)中4-[(4_甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二鹽酸鹽和氯化亞碸的質量比為1: 13.47，反應在回流條件下進行。
3.權利要求1的製備方法，其中，步驟(b)中的式II化合物和N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的質量比為1: 0.75，式II化合物和吡啶的質量比為I: 5.86，反應溫度為約25°C。
4.權利要求1的製備方法，其中，步驟(c)中的伊馬替尼與甲磺酸的質量比為I: 0.19，伊馬替尼與總乙醇的質量比為1: 10.9，反應在回流條件下進行，析晶過程在約25 °C下進行。
5.一種甲磺酸伊馬替尼a結晶的製備方法，其包括如下步驟:(a)式I的4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二鹽酸鹽和氯化亞碸混合，加熱至約78°C，回流反應31小時左右，停止加熱，冷卻降溫至O°C左右，過濾，得到式II化合物；.nOn^XXqh —sh X^QyC1
6.一種含有甲磺酸伊馬替尼a結晶的藥物組合物，其含有以下成分:甲磺酸伊馬替尼a結晶，微晶纖維素，交聯聚維酮，硬脂酸鎂和微粉矽膠，其中以質量計，微粉矽膠的量為1% -10%。
7.甲磺酸伊馬替尼a結晶的膠囊，其由以下成分組成:甲磺酸伊馬替尼a結晶，微晶纖維素，交聯聚維酮，硬脂酸鎂和微粉矽膠，其中以質量計，微粉矽膠的量為1% _10%。
8.權利要求7所述的膠囊，由以下成分組成:以質量計，51.5% -53.5%的甲磺酸伊馬替尼a結晶，38.5% -39.6%的微晶纖維素，3.9%-4.0%的交聯聚維酮，0.4%-0.5%的硬脂酸鎂和3% -5.5%的微粉矽膠。
9.一種權利要求6的藥物組合物的製備方法,其包括將微粉矽膠、微晶纖維素、交聯聚維酮乾燥的步驟。
10.權利要求9的製備方法，其包括如下步驟: (1)將微粉矽膠、微晶纖維素、交聯聚維酮在105°C下乾燥至水分為1.0左右，並分別過60目篩； (2)按照處方量稱取甲磺酸伊馬替尼a結晶、微粉矽膠、微晶纖維素及交聯聚維酮，混合均勻； (3)將步驟2下的物料與處方量硬脂酸鎂混勻； (4)檢測中間體含量及水分，水分控制在1.5-2.0之間； (5)根據中間體含 量填充膠囊。
【文檔編號】C07D401/04GK103570676SQ201210281256
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年8月4日 優先權日:2012年8月4日
【發明者】曾豔玲, 劉飛, 朱善良, 董平 申請人:正大天晴藥業集團股份有限公司