一類免疫調節劑及其製備方法和用途的製作方法

2023-10-08 04:48:14 2

專利名稱：一類免疫調節劑及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類具有免疫調節活性的免疫調節劑，以及這些化合物的製備方法。 更具體地說，本發明涉及支鏈改造的新一代免疫調節劑或其藥學上可接受的鹽，以及它們的製備方法和這些新化合物在免疫調節領域中的應用。
背景技術：
免疫調節劑是一類具有免疫調節作用的藥物，可通過影響機體免疫應答反應和免疫病理反應而調節機體的免疫功能，目前廣泛應用於器官移植抗排斥反應和自身免疫性疾病的治療。免疫調節劑的迅速發展，為目前臨床器官移植所取得的巨大成功奠定了基礎。醫學研究者們對免疫調節藥物的不斷探索與研究，新型藥物的不斷問世，使免疫調節藥物在臨床中的應用佔有越來越重要的地位。免疫調節劑發展至今，一般可分為四大類，分別為類固醇類藥物、抗代謝類藥物、 T淋巴細胞抑制劑和抗體類免疫抑制劑。類固醇類藥物主要有潑尼松、甲基強的松龍和地塞米松等。該類藥物作為免疫調節劑在臨床用藥已有很長一段時間，其抗炎和免疫抑制作用已得到充分證實。此類藥物對免疫反應的多個環節均有抑制作用，包括防止和抑制細胞中介的免疫反應，減少T淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性細胞的數目，降低免疫球蛋白與細胞表面受體結合的能力，並抑制白介素的合成與釋放，從而阻止T淋巴細胞向淋巴母細胞轉化，延緩源發免疫反應的擴展。抗代謝類藥物主要有硫唑嘌呤(AZP)和黴酚酸酯(MMF)。AZP主要作用於S期細胞，導致DNA合成障礙，並可抑制淋巴細胞增殖，防止抗原敏感型淋巴細胞轉化為淋巴母細胞，但長期試用該藥物易造成肝損傷、白細胞和血小板減少等不良反應。MMF具有較強的免疫抑制活性，其通過控制細胞和抗體介導的排斥作用，抑制抗體的形成來延長移植物的存活。T淋巴細胞抑制劑主要有環孢素A(CsA)、他可莫司(Π(506)等。環孢素A是第一個具有選擇性的免疫調節劑，其無骨髓抑制副作用，不影響人體免疫系統防禦感染的能力。 FK506是一種強效免疫抑制劑，通過與結合蛋白結合，抑制鈣依賴性磷酸酯合成酶，阻斷活化的T細胞核心因子從細胞漿向細胞核轉移，進而抑制IL-2的生成。抗體類免疫抑制劑主要有單克隆T淋巴細胞抗體(0ΚΤ3)和抗淋巴細胞球蛋白 (ALG)。單克隆T淋巴細胞抗體能特異性與人T淋巴細胞抗原相結合，直接作用於淋巴細胞亞群，阻斷T細胞的再生及其功能，從而起到免疫調節作用，其最常見的不良反應為「首劑反應」。抗淋巴細胞球蛋白進入體內後，能夠與循環系統中的淋巴細胞相結合，阻斷淋巴細胞正常功能所必須的受體，在肝臟調理素和補體的協助下，選擇性的耗盡T淋巴細胞，從而形成以T細胞為主的細胞免疫抑制狀態，可以降低遲髮型過敏反應提高器官移植物的生存率。隨著環孢素A(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus，FK506)等免疫調節藥物的應用，臨床器官移植成功率得到了很大的提高。但目前常規的免疫調節類藥物大多治療窗狹窄、價格昂貴，而且多具嚴重毒副作用，如長期服用環孢素的病人自身免疫力都有不同程度的削弱，感染病原微生物的危險性增加；他克莫司會導致局部皮膚免疫功能下降，進而引起繼發細菌感染。FTY720(1)，是一種新型的免疫調節劑。它是將冬蟲夏草抽提物中具有免疫抑制作用的成份ISP-I進行結構改造而成。
權利要求
1.一類結構通式(I)所示的免疫調節劑或其藥學上可接受的鹽
2.根據權利要求1所述的結構通式(I)所示的免疫調節劑或其藥學上可接受的鹽，其中，R與苯環處於反式。
3.一種結構通式(I)所示的免疫調節劑或其藥學上可接受的鹽的製備方法，其特徵在於，採用下述路線合成，
4.根據權利要求3所述的結構通式(I)所示的免疫調節劑或其藥學上可接受的鹽的製備方法，其特徵在於，該製備方法具體為
5.根據權利要求3或4所述的結構通式(I)所示的免疫調節劑或其藥學上可接受的鹽的製備方法，其中，所述的化合物(4)是以三(羥甲基)氨基甲烷為起始原料製備得到的。
6.權利要求1所述的結構通式(I)所示的免疫調節劑或其藥學上可接受的鹽在製備免疫調節藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一類免疫調節劑及其製備方法和用途，所述免疫調節劑的具體結構通式如式(I)所示。經藥理篩選，該免疫調節劑具有免疫調節活性，從而可用於器官移植藥物中。
文檔編號A61P37/06GK102464590SQ201010550598
公開日2012年5月23日 申請日期2010年11月18日 優先權日2010年11月18日
發明者豐祥軍, 呂偉, 左建平, 楊筱瑩 申請人:中國科學院上海藥物研究所