利凡斯的明的製備方法、其中間體以及中間體的製備方法
2023-10-17 19:20:04 2
專利名稱：利凡斯的明的製備方法、其中間體以及中間體的製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物合成領域，尤其涉及一種N-甲基-N-乙基-氨基甲酸3-[(S)-l-( 二甲氨基)乙基]苯酯及其酒石酸鹽(即式I化合物)的製備方法。
背景技術：
利凡斯的明(Rivastigmine)具有中樞選擇性抑制膽鹼脂酶活性而用於治療早老性痴呆。其結構式如(I)所示
權利要求
1.具有如下結構式的式IX化合物
2.具有如下結構式的式VIII化合物
3.具有如下結構式的式VI化合物
4.一種製備根據權利要求I所述式IX化合物的方法，其包括以下反應步驟製得 a)使具有如下結構式的式V化合物進行甲基化反應，得到式VIII化合物
5.一種製備根據權利要求I所述式IX化合物的方法，其包括以下反應步驟製得 a)使具有如下結構式的式III化合物進行甲基化反應，得到式VI化合物
6.一種製備根據權利要求I所述式IX化合物的方法，其包括以下反應步驟製得 a)使具有如下結構式的式IV化合物進行甲基化反應，得到式VI化合物
7.一種製備根據權利要求I所述式IX化合物的方法，其包括以下反應步驟製得 a)使式V化合物與N-甲基-N-乙基-氨基甲醯氯進行縮合反應，得到具有如下結構式的式VII化合物
8.根據權利要求5、6所述的方法，其特徵在於，所述的脫甲基反應在氫溴酸、三氯化鋁或者濃硫酸存在下進行。
9.根據權利要求4、5、6、7所述的方法，其特徵在於，所述的甲基化反應中甲基化試劑選自氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯；所述甲基化反應溫度為(TC -100°c，優選為40°C -800C ;所述甲基化反應採用一種惰性溶劑作為反應溶劑，所述惰性溶劑選自醚類溶劑、芳香烴類溶劑、齒代烴類溶劑、醇類溶劑、醯胺類溶劑、乙腈、乙酸乙酯、丙酮，其中醚類溶劑選自四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二噁烷、2 —甲基四氫呋喃，芳香烴類溶劑選自苯、甲苯、二甲苯，滷代烴類溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙燒，醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇，醯胺類溶劑選自N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺，進一步優選為N，N- 二甲基甲醯胺、N, N- 二甲基乙醯胺、乙酸乙酯。
10.根據權利要求4、5、6所述的方法，其特徵在於，所述的縮合反應中加入鹼性物質，所述的鹼性物質選自以下物質中的一種或多種無機鹼類化合物、鹼金屬醇類化合物、有機鹼類化合物，其中無機鹼類化合物選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨基鈉、氫化鈉，鹼金屬醇類化合物選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀，有機鹼類化合物選自三乙胺、吡啶、喹啉、二異丙基乙基胺，進一步優選為碳酸鈉或碳酸鉀；所述縮合反應溫度為0°c -120°c,優選為20°C -70°C ;所述縮合反應採用一種惰性溶劑作為反應溶劑，所述惰性溶劑選自醚類溶劑、芳香烴類溶劑、齒代烴類溶劑、醇類溶劑、醯胺類溶劑、乙腈、丙酮，其中醚類溶劑選自四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二噁烷、2-甲基四氫呋喃，芳香烴類溶劑選自苯、甲苯、二甲苯，滷代烴類溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙燒，醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇，醯胺類溶劑選自N，N-二甲基甲醯胺、N, N-二甲基乙醯胺，進一步優選為乙腈；優選在所述縮合反應中加入相轉移催化劑，所述相轉移催化劑選自鎗鹽類催化劑、開鏈聚醚類催化齊U、冠醚類催化劑，其中鎗鹽類催化劑選自四丁基溴化銨、四乙基溴化銨、四丁基碘化銨或三乙基苄基氯化銨，開鏈聚醚類催化劑選自聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800，冠醚類催化劑選自12-冠-4、15-冠-5或18-冠-6。
11.一種製備具有如下結構式的式I化合物的方法
12.根據權利要求11所述的方法，其特徵在於，所述的脫苄反應使用2%-50%的鈀炭加氫催化劑；反應壓力為l_40atm，優選為I-IOatm ;反應溫度為(TC -100°C，優選為(TC -400C ;反應使用的鹼性物質選自以下物質中的一種或多種無機鹼類化合物、鹼金屬醇類化合物、有機鹼類化合物，其中無機鹼類化合物選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨基鈉、氫化鈉，鹼金屬醇類化合物選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀，有機鹼類化合物選自三乙胺、吡啶、喹啉、二異丙基乙基胺，進一步優選為碳酸鈉或碳酸鉀；反應使用的有機溶劑選自醇類溶劑、醚類溶劑或上述溶劑的任意混和物，其中醇類溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇，醚類溶劑選自乙醚、異丙醚、四氫呋喃，進一步優選為甲醇或乙醇。
13.權利要求1、2、3所述任意一項化合物在製備利凡斯的明中的應用。
全文摘要
本發明提供了N-甲基-N-乙基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯(式X化合物)的製備方法，本發明還提供了其中間體N-[(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-N，N-二甲基-N-[(S)-1-苯基乙基]銨鹽(式VI化合物)，N-[(S)-1-(3-羥基苯基)乙基]-N，N-二甲基-N-[(S)-1-苯基乙基]銨鹽(式VIII化合物)和N-{(S)-1-[3-(N′-甲基-N′-乙基氨基甲醯氧基)苯基]乙基}-N，N-二甲基-N-[(S)-1-苯基乙基]銨鹽(式IX化合物)，以及採用上述式IX化合物製備用於治療阿爾茨海默病藥物利凡斯的明的方法。本發明製備利凡斯的明的方法設計合理，原料來源方便，總收率高，產物利凡斯的明的化學和光學純度高，易實現工業化大規模生產。
文檔編號C07C271/44GK102786441SQ20111013366
公開日2012年11月21日 申請日期2011年5月18日 優先權日2011年5月18日
發明者孫仁通, 張福利, 楊哲洲, 楊志清, 楊春波, 白驊, 陳道新 申請人:上海醫藥工業研究院, 浙江海正藥業股份有限公司