用於無水注射的壓縮微粒的製作方法

2023-10-04 06:46:29 2

專利名稱：：用於無水注射的壓縮微粒的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種由壓縮微粒製成的植入劑和製備所述壓縮微粒的方法。本發明還涉及將這類壓縮微粒施用於受試者的方法。
背景技術：
：在藥物的施用和疾病的診斷中，期望(如果不是必需)在活的有機體中，尤其是哺乳動物中，在延長的時間內進行一種或多種物質的控釋。然而，通過常規施用方法，例如口服或直接注射藥物是不可能長期控釋的。這些施用方法導致藥物立即釋放進入體內後血藥水平隨時間下降，而不是提供長期受控的藥物濃度。這種藥物立即釋放後血藥水平隨時間下降的施用方法通常不是最理想的。通常，當血藥水平可以以所需的恆定水平維持較長時間時，疾病的治療才較為有效。此外，藥物立即進入體內可能會產生藥物濃度超出活性中心接受藥物的容量，也可能超出活的有機體的代謝和排洩機制的容量的情況。如果藥物水平持續升高，組織和/或器官可遭受到有害影響。在長時間內連續控制藥物的釋放在臨床上還具有顯著的優點。例如，當藥物治療必需持續長時間時，口服施用或直接注射均有需要重複施用的麻煩。此外，如果治療需要重複施用，受試者可能會忘記或者有意不服用藥物。如果藥物可在長時間內以連續、控釋的方式施用，就可以不需要重複施用。為在長時間內獲得所需的血藥水平，已開發了各種植入劑，當施用於受試者時，植入劑提供藥物的連續、受控、長時間的釋放。這些製劑包括的劑型有例如攝入的、注射的、陰道和子宮插入的、經皮施用的劑型和皮下才直入劑。植入劑包含活性物質或藥物與控制藥物釋放的聚合物遞送系統的組合。解而從基質中釋放出來。通常的聚合物遞送系統是生物相容的、生物降解的聚合物基質。但該聚合物基質並不總是可生物降解的。當使用非生物降解的植入劑時，在藥物釋放後，必需用外科手術除去植入劑。已經開發了許多控釋藥物的基質材料，包括例如由下列物質製成的聚合物基質材料水凝膠、明膠、纖維素、有機聚矽氧烷橡膠、聚氨酯、蠟、聚乙烯醇、聚乙醇酸和聚乳酸。聚合物基質經常是乳酸和乙醇酸的共聚物("PLGA"，聚乳酸乙醇酸)。通過PLGA基質的水解破壞，藥物從該基質中釋放出來。隨著聚合物基質破壞，藥物被釋放進入周圍的體液。藥物釋放的速率受到多種可變因素的影響，它們包括例如，聚合物基質的選擇、基質中藥物的濃度、植入劑的大小和形狀、製備植入劑的方法、植入劑的表面積和孔徑。微粒是一種緩釋製劑的實例，其中將藥物連同聚合物釋放體系施用。微粒是被物理捕集在聚合物基質中的藥物細顆粒。微粒可通過各種方法製備，例如記載於歐洲專利No.52510中的相分離法；或者記載於Okada等的美國專利No.4652441中製備油包水乳液的方法。通常，顆粒大小為0.5-400(im。微粒可包含於注射劑、口服製劑(粉末、顆粒、膠嚢、片劑等)、鼻製劑、栓劑(如直腸的、陰道的)等。通過聚合物基質的降解，以受控方式釋放藥物。通常，微粒大多通過注射施用。微粒注射製劑可通過將微粒懸浮在適宜的流體(fluid)中來製備，但是，懸浮微粒存在著微粒經常趨於絮凝或凝結在一起的問題。因此，製備注射懸浮劑必需適當地和小心地進行，可為非常冗長的過程。此外，當將微粒懸浮劑吸入注射器時，經常損失物料。通過注射施用微粒的另一個缺點是，這種施用與藥物在短時間內的"突然崩解"或立即釋放，隨後是較緩慢的較均勻的釋放相關。突然崩解可防止微粒的高核心負載量(coreloading)(微粒內活性成分的濃度)，因為突然崩解隨著核心負載量的增加而增強。因此，為注射確定量的藥物，必須注射具有低核心負載量的大量物料，故需要大量的懸浮液。皮下植入劑是另一種緩釋製劑的實例，其中將藥物連同聚合物釋放體系施用。皮下植入劑是包含被物理捕集在聚合物基質中的藥物的固體。這種固體較微粒大得多，並採用常規植入器件通過外科手術或皮下注射植入患者的皮膚下。該植入劑可具有各種形狀，包括膜、棒、纖維、中空柱、密封管等。通過如下方法製備皮下植入劑首先形成藥物與聚合物基質的混合物，然後通過將所得的混合物注射成型、壓縮成型或擠出而形成所需結構形狀的植入劑以生產固體的、均勻的、整體植入劑。通過如下方法形成藥物和聚合物基質的混合物將藥物與粉末形式的乾燥聚合物材料混合或者形成藥物和聚合物的溶液或者漿狀物，然後除去溶劑。但是，皮下植入劑經常不能提供藥物連續、均勻的釋》文，並且可能出現施用後的"突然崩解，，或"死期"。"死期，，是釋放基本上沒有活性的成分的階段。另一種連續釋放活性物質的植入裝置是滲透型迷你泵。但滲透型迷你泵是昂貴的並且需要手術植入和去除。現有技術公開了多種延遲釋放聚合物/藥物製劑，包括下列這些Yolles的美國專利No.3887699公開了一種分配藥物的物品(article)，該物品是通過將藥物分散在可形成固態的生物可降解聚合物材料中製得的。當藥物從聚合物的內部遷移或擠出到表面時和/或當聚合物降解時，藥物釋放出來。Sidman的美國專利No.4351337公開了一種生物相容的、生物可降解植入劑器件，其形成為這樣的結構其中聚a-胺基酸中物理地包含待遞送的藥物或其它可釋放物質。Shalati等的美國專利No.4761289描述了一種用作植入劑的緩釋小丸的製備方法。所述小丸包含水不溶性聚合物和水擴散性固體，其是通過如下方法製備的形成一種混合物，其中包含水擴散性固體在非水溶劑和水不溶性聚合物的溶液中的分散體；從該混合物中去除非水溶劑以基本上乾燥該混合物；粉碎基本上乾燥的混合物以形成基本上乾燥的顆粒；並在壓力下使多個基本上乾燥的顆粒形成小丸。該方法提供一種均質的植入劑。隨著體液逐漸滲入丸劑，擴散性溶劑發生擴散。Friedman等的美國專利No.5023082公開了一種緩釋組合物，該組合物適於植入牙周縫隙用於治療牙周疾病。Williams等的美國專利No.5342622公開了皮下施用的獸藥植入劑，該植入劑用於連續釋放肽或蛋白質。該植入劑包括包封在聚合物塗覆層(coating)中的肽或蛋白質和賦形劑，所述塗覆層是透過性的、可溶脹的，並且在正常生理pH下在植入劑的使用期內不破裂、不溶解，也不降解。Setterstrom等的美國專利No.5470311公開了分配微嚢的藥物組合物的裝置。該裝置產生霧化氣流，將包含在小瓶中的粉末化微球以氣流形式噴霧或推進到被治療的區域。Kitchell等的美國專利No.5486362公開了一種治療藥物依賴性個體的方法和用於治療藥物依賴性的藥物遞送體系。該方法包括在持續至少一天的時間內以受控的緩釋方式施用治療水平的藥物替代物。該藥物遞送體系使用物理限制性調節體系("PCMS")以包含藥物替代物。PCMS可以是一種生物可降解聚合物。生物可降解聚合物和藥物替代物的製劑可適於皮下或肌內注射，並包括聚合物/藥物替代物的微粒、微嚢和長條的棒。Okada等的美國專利Nos.4652441、4917893、5476663和5631021描述了一種延長釋放的微嚢和製備該微嚢的方法。Yamamoto等的美國專利Nos.4728721和4849228描述了一種在生產藥物製劑中用作賦形劑的生物降解高分子量聚合物，製備該聚合物的方法和由該聚合物製備的微嚢。Yamamoto等的美國專利Nos.4954298和5330767描述了一種用於注射的包含水溶性藥物的緩釋微囊和製備該微囊的方法。Okada等的美國專利Nos.5480656和5643607描述了一種設計用於在至少兩個月的時間內零級釋放生理活性肽的微嚢。Kim等的美國專利No.5744163描述了一種動物生長激素的緩釋製劑和用於製備該製劑的方法。該方法包括用常規製片方法使激素與賦形劑的混合物形成片劑，然後用聚合物膜包覆所述片劑。Kamei等的美國專利Nos.5575987和5716640描述了一種包含生物活性物質的緩釋微嚢，該微嚢適於在施用後立即開始在長時間內以恆定速率釋放生物活性物質，而沒有開始的突然崩解；以及製備這種緩釋微嚢的方法。J.D.Meyer等在JournalofPharmaceuticalSciences,vol.67,no.9,1998年9月上題為"Preparationand/"份raCharacterizationofGentamycin-ImpregnatedBiodegradableBeadsSuitableforTreatmentofOsteomyelitis"的文章中描述了包含6.7°/。慶大黴素的可植入小珠，它們在手術的縫合處排成一排並在術後植入傷口部位。這些小珠是通過壓縮直徑為約lnm的乾燥省i粒而形成的。通過如下方法形成^:粒首先用稱為的疏水離子配對(HIP)的方法將藥物分子溶解於適當的溶劑中，然後使用被稱之為使用壓縮抗溶劑的沉澱(PCA)的方法形成微球。這種小珠顯示與基質受控擴散相一致的藥物釋放。A.Kader等在DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy,25(2),141-151,1999上的題為"FormulationFactorsAffectingDrugReleasefromPoly(Lactic)Acid(PLA)MicrocapsuleTablets"中描述了壓縮微粒的片劑用於經口攝入和口服藥物遞送。壓縮得到的片劑是完整的片劑或者是在胃腸道中崩解的片劑。片劑的崩解是受到壓縮壓力和添加的賦形劑的影響。然而，還需要有改進的植入劑和改進的方法用於以連續、受控的方式長期施用藥物和其它物質。本發明提供了這種植入劑和方法。發明概述本發明涉及用於在受試者中控釋藥物的藥物植入劑。所述藥物植入劑包含分散在生物可降解聚合物中的一種或多種藥物的微粒，其中所述微粒充分結合以保持植入劑的預定形狀而又不完全熔合(fiising)聚合物，並且其中植入劑在施用後經過一段時間崩解為獨立的微粒。藥物的量為微粒的約0.5-95%(w/w)。藥物的量優選為微粒的約5-75%0/\\0。生物可降解聚合物可以是乳酸、乙醇酸的聚合物、聚乙二醇、聚原酸酯、聚己內酯或者它們的共聚物。藥物植入劑還可進一步包含一種或多種添加劑。添加劑可以是生物可降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、氯化鈣、胺基酸、氯化鎂、檸檬酸、乙酸、蘋果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧曱基纖維素、曱基纖維素、澱粉或者其混合物。藥物植入劑可以具有直徑為約0.5-5mm、長度為約0.5-10cm的圓柱體形狀。優選直徑為約l-3mm、長度為約l-5cm。本發明還涉及通過將藥物植入劑施用於受試者在受試者中控釋藥物的方法，所述植入劑包含分散在生物可降解聚合物中的一種或多種藥物的微粒，其中所述微粒充分結合以保持植入劑的預定形狀而不使聚合物完全熔合，並且其中植入劑在施用後經過一段時間崩解為獨立的微粒。所述植入劑可經肌內或皮下施用，並且可通過手術或使用植入裝置施用。植入裝置可預先填充植入劑。本發明還涉及製備用於在受試者中控釋藥物的藥物植入劑的方法。所述方法的一個實施方式包括以下步驟將分散在生物可降解聚合物中的一種或多種藥物的微粒置於被容器限定的成形區中，該容器具有頂部和底部，其中頂部具有允許將該微粒和流體(fluid)引入該成形區的開口，底部被封蓋覆蓋，該封蓋阻止所述微粒和流體離開該成形區，但允許氣體和液體離開該成形區(thelowerendiscoveredwithasealthatpreventsthemicroparticlesandfluidfromexitingtheformingzonebutallowsgasesandfluidstoexittheformingzone);將流體加入該成形區的頂部，其量是以均勻地包覆顆粒，從而增加微粒的粘附；對成形區的頂部施加壓力來壓縮微粒，並將微粒充分結合，以使它們維持該成形區的形狀而不使聚合物完全熔合；從該成形區中移出植入劑形狀的壓縮微粒；並乾燥該壓縮的微粒以提供藥物植入劑，將該植入劑施用於受試者後經過一段時間其崩解為獨立的微粒。該方法也可包括^:成形區底部適於接受真空，並在加入流體後，將真空施加於成形區的底部以用該流體均勻地包覆微粒。該真空可產生約2-50英寸泉鬥主的減壓(reducedpressure)。所述方法的第二個實施方案包括以下步驟將分散於生物可降解聚合物中的一種或多種藥物的微粒與流體組合以形成溼顆粒；將該溼顆粒置於由容器限定的成形區中，該容器具有頂部和底部，其中頂部允許將溼顆粒引入該成形區域中，而底部阻止該微粒離開該成形區，但允許氣體和液體離開該成形區；將壓力施加於該成形區頂部以壓縮微粒，並將微粒充分結合，以使它們維持該成形區的形狀而不使聚合物完全熔合；從該成形區中移出植入劑形狀的壓縮微粒；並乾燥該壓縮的微粒以提供藥物植入劑，將該植入劑施用於受試者後經過一段時間，其崩解為獨立的微粒。施加的壓力約1kg/cm2-1000kg/cm2之間。壓力施加約1秒至10分鐘。成形區的頂部適於接受活塞，並使用該活塞施加壓力。微粒可與一種或多種添加劑組合以形成混合物，然後將該混合物置入成形區。類似地，也可在將該溼顆粒置入成形區前將其與一種或多種添加劑組合。該添加劑可以是生物可降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、氯化鈣、胺基酸、氯化鎂、檸檬酸、乙酸、蘋果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、一鹼價鈉鹽、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧曱基纖維素、曱基纖維素、澱粉或者其混合物。當存在添加劑時，其以植入劑的約0.05%(w/w)-75°/。(w/w)的量存在。流體以微粒重量的約20%(v/w)-200Q/q(v/w)的量加入。該流體可以是水、乙醇、曱醇或庚烷中的一種或多種。也可將溶質加到該一種或多種流體中。該溶質可以是甘露醇、鹽、聚乙二醇、酸、鹼或其混合物。壓縮的微粒可在約15。C-4(TC的溫度下乾燥。壓縮的微粒可在減壓下或在乾燥劑的存在下乾燥。具體地，本發明包括如下方面1)一種用於控釋藥物的藥物植入劑，所述藥物植入劑包含分散在生物可降解聚合物中的一種或多種藥物的微粒，其中所述微粒充分結合以保持植入劑的預定形狀而不使聚合物完全熔合，以便施用於受試者，並且其中植入劑在施用後經過一段時間崩解為獨立的微粒。2)l)的藥物植入劑，其中藥物的量為微粒的約0.5-95%(w/w)。3)l)的藥物植入劑，其中藥物的量為微粒的約5-75%(w/w)。4)1)的藥物植入劑，其中生物可降解聚合物選自乳酸、乙醇酸、聚乙二醇的聚合物、聚原酸酯、聚己內酯和它們的共聚物。5)1)的植入劑，還包含一種或多種添加劑。6)5)的藥物植入劑，其中一種或多種添加劑選自下組生物可降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、氯化鈣、胺基酸、氯化鎂、檸檬酸、乙酸、蘋果酸、磷酸、葡糖酪酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧曱基纖維素、曱基纖維素、澱粉和其混合物。7)1)的藥物植入劑，其中的藥物植入劑是直徑為約0.5-5mm、長度為約0.5-10cm的圓牙主體。8)7)的藥物植入劑，其中植入劑的直徑為約1-3mm,長度為約1-5cm。9)一種在受試者中控釋藥物的方法，其包括給受試者施用藥物植入劑，所述植入劑包含分散在生物可降解聚合物中的一種或多種藥物的微粒，其中中植入劑在施用後經過一段時間崩解為獨立的微粒。10)9)的方法，其中的植入劑是經肌內或皮下施用的。11)IO)的方法，其中的植入劑是通過手術或使用植入裝置施用的。12)11)的方法，其中的植入裝置預先填充植入劑。13)—種製備用於在受試者中控釋藥物的藥物植入劑的方法，該方法包括以下步驟將分散在生物可降解聚合物中的一種或多種藥物的微粒置於被容器限制的成形區中，該容器具有頂部和底部，其中頂部具有允許微粒和流體導入該成形區的開口，底部被封蓋覆蓋，該封蓋阻止微粒和該流體離開該成形區，但允許氣體和液體離開該成形區；將流體以足以均勻包覆微粒的量加到該成形區的頂部，以增加微粒粘著力；對成形區的頂部施加壓力來壓縮微粒，使^i粒充分結合，以使它們保持該成形區的形狀而不使聚合物完全熔合；從該成形區中取出植入劑形狀的壓縮微粒；以及乾燥該壓縮的微粒以提供藥物植入劑，將該藥物植入劑施用於受試者後經過一段時間，該藥物植入劑崩解為獨立的微粒。14)13)的方法，其中所述成形區的底部適於接受真空，並且還包括為了用所述流體均句包覆^L粒，將流體加入後，對成形區的底部施加真空的步驟。15)13)的方法，其中所述真空產生約2-50英寸汞柱的減壓。16)13)的方法，還包括將微粒與一種或多種添加劑組合以形成混合物，然後將該混合物置入所述成形區。17)16)的方法，其中添加劑選自下組生物可降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、氯化鈣、胺基酸、氯化鎂、檸檬酸、乙酸、蘋果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧曱基纖維素、曱基纖維素、澱粉和其混合物。18)16)的方法，其中所述添加劑以植入劑的約0.05。/。(w/w)-75。/。(w/w)的量存在。19)13)的方法，其中將所述流體以孩吏粒重量的約20%(v/w)-200%(v/w)的量加入。20)13)的方法，其中所述的流體是選自下組的一種或多種流體水、乙醇、曱醇和庚烷。21)13)的方法，還包括將溶質加到一種或多種流體中。22)21)的方法，其中所述的溶質可選自下組甘露糖醇、鹽、聚乙二醇、酸、》鹹、和其混合物。23)13)的方法，其中所述的壓縮;欽粒在約15。C-40。C的溫度下乾燥。24)23)的方法，還包括在減壓的條件下乾燥壓縮微粒。25)23)的方法，還包括在乾燥劑的存在下乾燥壓縮微粒。26)13)的方法，其中的壓力為約1kg/cm2-1000kg/cn^並且施加約1秒至IO分鐘。27)13)的方法，其中所述成形區的頂部適於接受活塞，並使用該活塞施加壓力。28)—種製備用於在受試者中控釋藥物的藥物植入劑的方法，包括以下步驟將分散於生物可降解聚合物中的一種或多種藥物的微粒與流體組合以形成溼顆粒；將該溼顆粒置於由容器限定的成形區中，該容器具有頂部和底部，其中頂部允許溼顆粒導入該成形區內，底部阻止該孩麼粒離開該成形區外但允許氣體和液體離開該成形區；對該成形區頂部施加壓力以壓縮微粒，使微粒充分結合，以使它們保持該成形區的形狀而不使聚合物完全熔合；從該成形區中取出植入劑形狀的壓縮微粒；和乾燥該壓縮的微粒以提供藥物植入劑，將該藥物植入劑施用於受試者後經過一段時間，該藥物植入劑崩解為獨立的微粒。29)28)的方法，還包括將溼顆粒與一種或多種添加劑組合，然後將該溼顆粒置於成形區中。30)29)的方法，其中所述添加劑選自下組生物可降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、氯化鈣、胺基酸、氯化鎂、擰檬酸、乙酸、蘋果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧曱基纖維素、甲基纖維素、澱粉、及其混合物。31)29)的方法，其中所述添加劑以植入劑的約0.05。/。(w/w)-75。/。(w/w)的量存在。32)28)的方法，其中所述流體以微粒重量的約20。/。(v/w)-200。/。(v/w)的量加入。33)28)的方法，其中所述的流體是選自下組的一種或多種流體水、乙醇、曱醇和庚烷。34)28)的方法，還包括將溶質加到一種或多種流體中。35)34)的方法，其中的溶質選自甘露糖醇、鹽、聚乙二醇、酸、鹼、及其混合物。36)28)的方法，其中的壓力為約1kg/cm2-1000kg/cm2並且施加約1秒至IO分鐘。37)28)的方法，其中將所述的壓縮微粒在約15°C-4(TC的溫度下乾燥。38)37)的方法，還包括在減壓的條件下乾燥壓縮孩W立。39)37)的方法，還包括在乾燥劑的存在下乾燥壓縮微粒。40)28)的方法，其中所述成形區的頂部適於接受活塞，並使用該活塞施力口壓力。附圖的簡要說明圖la和圖lb是描述整體植入劑和本發明的植入劑在注入皮下後的不同行為的示意圖；圖2是製備本發明植入劑的方法的示意圖；圖4是製備本發明植入劑的方法的示意圖；圖5是製備本發明植入劑的方法的示意圖；圖6圖示描述微粒大小如何影響本發明植入劑的崩解速率；圖7圖示描述添加到本發明植入劑中的氯化鈉如何影響植入劑的崩解；圖8圖示說明添加到本發明植入劑中的聚乙二醇或硬脂酸鋅如何影響植入劑的崩解；圖9圖示說明將NaCl添加到圖5描述的本發明方法製備的植入劑中如何影響植入劑的崩解。優選實施方案的詳述本發明涉及可注射的植入劑形式的緩釋製劑。該植入劑由壓縮的微粒組成，在施用於受試者後以受控方式長時間連續地釋放藥物。本發明還涉及通過給受試者施用由壓縮微粒組成的才直入劑，將藥物以受控方式長期施用於受試者的方法。本發明還涉及製備壓縮微粒的植入劑的方法。本發明的植入劑由在壓力下壓縮在一起的微粒組成。因此製成植入劑的微粒不是可以自由流動的，而是充分結合的以使植入劑可維持預定的形狀。但是，壓縮的微粒仍保持為獨立的顆粒，而不是熔合在一起。因此，本發明的植入劑不同於通過注模、壓模或擠出(導致聚合物熔化並熔合形成單一的整體結構)而形成的常規植入劑。微粒是指含有藥物的顆粒，所述藥物被物理地捕集在聚合物基質中的，所述顆粒具有小於約1000微米的粒度。所述微粒可以是微球、微嚢或微顆粒。微球是指其中藥物均勻地溶於或捕集於基質骨架中的球形微粒。微嚢是指其中藥物被聚合物膜包嚢的球形微粒。微顆粒是指其中活性成分均勻地溶於或捕集於基質骨架中的不規則形狀的微粒。微粒的大小為約1微米-1000微米，優選為約10微米-500微米，更優選約50微米-250微米。術語藥物是指包括產生某種生物學反應的所有物質。該術語藥物包括用於任何哺乳動物的藥物，所述任何哺乳動物包括但不限於人、家養動物、野生動物和為了它們的肉或其它產品而飼養的動物，例如農場動物和牛。術語藥物包括但不限於下列種類的藥物治療性藥物、預防性藥物和診斷用藥物。可摻入聚合物基質中的藥物的實例包括但不限於麻醉類疼痛緩解劑；金鹽；皮質類固醇；激素；抗瘧藥；吲"朱書於生物；用於治療關節炎的藥物；抗生素，包括四環素、青黴素、鏈黴素和金黴素；驅蟲(deworming)和瘟熱病的藥物，例如用於家養寵物和牛的那些，其實例為吩蓉。秦；含硫藥物，例如磺胺異噁唑(sulfisoxazole);抗肺瘤藥；成癮控制劑，例如酒精成癮控制劑和菸草成瘊控制劑；成癮性藥物拮抗劑，如美沙酮；體重控制藥物；曱狀腺調節藥物；鎮痛藥；用於幫助受孕和避孕的激素調節藥物；苯丙胺；抗高血壓藥；抗炎劑；鎮咳藥；鎮靜藥；肌肉鬆弛藥；抗癲癇劑；抗抑鬱藥；抗心律失常藥；血管擴張劑；利尿性抗高血壓藥；抗糖尿病藥；抗凝劑；抗結核藥；用於治療精神病的藥物；激素；和肽。上面列表並非是全面的，而僅僅是眾多可摻入微粒中的藥物的代表性實例。藥物優選是肽。分散在聚合物基質中的藥物的量取決於多種因素，包括，例如具體的藥物、待實現的功能、需要釋放藥物的時間長短、待施用的藥物的量和植入劑大小。通常，藥物的核心負載量，即藥物在微粒中的濃度，為約0.5-95%(w/w),優選為約5%-75%(w/w)，更優選為約10%-60%(w/w)。聚合物基質是生物降解的生物相容性聚合物。術語生物降解是指在體內質。術語生物相容是指在活的組織中不產生毒性、損傷性或免疫反應的任何材料。生物降解的聚合物的實例包括但不限於脂族聚合物(例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚檸檬酸和聚蘋果酸)、聚-a-氰基丙烯酸酯、聚-(3-羥基丁酸、聚亞烷基草酸酯(如聚三亞曱基草酸酯和聚四亞曱基草酸酯)、聚原酸酯、聚原碳酸酯和其它聚碳酸酯(如聚碳酸亞乙基酯和聚碳酸亞乙基-亞丙基酯)、聚胺基酸(如聚-"節基-L-穀氨酸、聚-L-丙氨酸、聚f曱基-L-穀氨酸)、聚苯乙烯、聚丙烯酸、聚曱基丙烯酸、丙烯酸-曱基丙烯酸共聚物、聚醯胺(尼龍)、聚對苯二曱酸乙二酯(tetron)、聚胺基酸、矽聚合物、葡聚糖硬脂酸酯、乙基纖維素、乙醯基纖維素、硝化纖維素、聚氨酯、基於馬來酸酐的共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇和聚丙烯醯胺。聚合物可以是均聚物或者兩種或多種單體的共聚物，或者聚合物的混合物，它們也可以是鹽形式的。優選的聚合物是乳酸、乙醇酸的聚合物、聚乙二醇、聚原酸酯、聚己內酯和它們的共聚物。除了壓縮的微粒外，植入劑還可包含一種或多種添加劑，例如生物降解的聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、氯化鈣、胺基酸、氯化鎂、檸檬酸、乙酸、蘋果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧曱基纖維素、曱基纖維素、澱粉等或者其混合物。由於這些其它物質的酸性或鹼性性質、疏水性、親水性和其溶脹或潤滑能力，它們增加或減慢了植入劑的崩解。植入劑可以是任何形狀的，包括但不限於膜、球、纖維、小丸或圓柱體形。植入劑優選是圓柱體形的。圓柱體的大小可以是直徑為約0.5-5mm、長度為約0.5-10cm,優選直徑為約1-3mm、長度為約1-5cm。本發明還涉及將微粒施用於受試者的方法。該方法包括經肌內或皮下將由壓縮的微粒製成的植入劑作為微粒施用。可通過本領域普通技術人員已知的任何方法施用壓縮微粒的植入劑，包括手術植入或使用植入裝置。植入裝置是本領域普通技術人員熟知的，無需在此討論。優選地，使用帶有可伸縮的針頭的注射器施用壓縮微粒的植入劑。在更優選的方案中，帶有可伸縮的針頭的注射器預填充有植入劑。本發明的植入劑不同於常規的皮下植入劑，即常規的皮下植入劑在皮下施用後仍保持為單一的整體植入劑。相比之下，本發明的植入劑不是整體植入劑，而是壓縮在一起的獨立顆粒，將其植入皮下後崩解為獨立的微粒。圖la和圖lb描繪了常規的整體植入劑與本發明的植入劑的行為差異。圖la顯示了注射前(1)和在皮膚(3)下注射後(2)的常規整體植入劑。圖lb顯示了注射前(4)和在皮膚(3)下注射後(5)的本發明植入劑。按照本發明方法將微粒即作為壓縮微粒的植入劑施用，避免了與將它們作為懸浮劑施用有關的困難。本發明的方法是一步注射法，無需懸浮液，因此避免了製備懸浮劑所需的繁冗步驟，也避免了當懸浮劑被抽入注射器中時產生的微粒的機械損失。此外，將藥物作為壓縮微粒而不是懸浮劑施用能較好地控制由於某些藥物不可避免地溶於懸浮液中而產生的突然崩解。本發明還涉及製備壓縮微粒的植入劑的方法。圖2示意性地描述了該方法的一個實施方案。該方法包括從成形區(6)的頂部(7)填充乾燥的微粒(8)。成形區(6)包括具有頂部(7)和底部(10)的容器。圖3描繪了成形區(6)的分解側視圖。成形區可以是例如具有中央空洞的圓柱體形的模具(die)(14)，所述中央空洞的直徑與成品直徑相同。模具(14)保持在支持器(15)中。支持器(15)的頂部適於接受頂蓋(16)。支持器(15)的底部適於接受底蓋(17)。頂蓋(16)具有可將微粒(8)和流體(9)引入到該模具中的孑L(18)。底蓋也具有用密封蓋(20)封閉的孔(19),該孔不能使微粒通過，但可以使流體和氣體通過。將微粒(8)加到成形區後，將含有或不含賦形劑的合適的流體(9),例如水加入成形區(6)的微粒(8)中。使流體與微粒接觸一段時間，所述時間足以使流體均勻包覆微粒表面。流體包覆微粒表面是由自然力例如重力和/或毛細管作用的結果。在用流體均勻包覆微粒後，對成形區(6)的頂部(7)施加壓力(21),以壓縮微粒。然後移除支持器的底蓋(17),在壓力(12)下排出壓縮微粒，並進行乾燥(13)。通常使流體與微粒接觸大約1秒至5分鐘，優選大約10秒至1分鐘。在施壓前潤溼微粒的表面可改進壓縮微粒的粘附。不希望受到理論的限制，認為流體潤溼微粒的表面並與存在於微粒表面上的藥物分子相互作用而提高了微粒的粘附。在圖4描述的本發明第二個實施方案中，用密封蓋(20)封閉支持器的底蓋(17),該密封蓋可以使液體和氣體通過，但不能使微粒通過。將微粒(8)合適的流體(9)力。到成形區中並將真空(11)施加於該成形區(6)的底部(10)以產生減壓。減壓有助於流體均勻分散於微粒的表面。該減壓通常為約2-50英寸汞柱，優選約10-25英寸汞柱。當微粒被流體均勻包覆後，移除真空，並對成形區(6)的頂部(7)施加壓力以壓縮微粒。真空有助於用流體包覆微粒的表面。為確保用流體包覆微粒，在將所有的流體從成形區(6)中抽出前，移除減壓。然後，移除支持器的底蓋(17)，在壓力(12)下排出壓縮的微粒並將其乾燥(13)。圖5示意地描述了所述方法的第三個實施方案。該方法包括用微粒(8)填充成形區(6)的頂部(7)。但是也可將微粒(8)作為溼顆粒加到成形區(6)中。通過將微粒(8)與流體組合來製備溼顆粒。用密封蓋(20)封閉底蓋(17)的孔(19),該孔不能使微粒通過，但可以使液體和氣體通過。將溼顆粒加到成形區後，對成形區(6)的頂部(7)施加壓力(21)以壓縮微粒。然後移除支持器的底蓋(17),在壓力(12)下排出壓縮的微粒並將其乾燥(13)。密封蓋能防止微粒離開成形區，尤其是當對成形區(6)的頂部(7)施加壓力以壓縮微粒時。密封蓋可以是本領域普通技術人員容易得知的任何類型的濾器介質。通常，該密封蓋是濾紙。用於濾器介質的其它材料包括，但不限於醋酸纖維素和尼龍。通常將濾器介質支持在金屬燒結物或篩網上，例如用於防止當對成形區(6)的頂部(7)施加壓力時濾器介質的^C裂。微粒可以是商業上可得到的微粒或者可以為製造本發明的植入劑目的而特別製備。微粒可通過任何常規的方法製備。這些方法是本領域普通技術人員熟知的，無需在此討i侖。在將所述微粒置入成形區前，還可將微粒與其它的添加劑混合。例如，可將微粒與下列添加劑混合生物可降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、氯化鈣、胺基酸、氯化鎂、檸檬酸、乙酸、蘋果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧曱基纖維素、曱基纖維素、澱粉等或者其混合物。當存在添加劑時，以植入劑的約0.05-75%(w/w),優選為植入劑的0.5-50。/。(w/w)的量存在。力口入的流體體積可為微粒的約20%-200%(v/w)，優選為約25%-100%(v/w),更優選為約30%-70%(v/w)。在所有這些實施方案中，待加入微粒的流體的體積很容易通過將增量的流體混合加入到已知重量的乾燥微粒中來確定。將流體以小增量連續加入直至形成不含任何過量的自由流動的流體的溼顆粒或糊狀物。流體可以是揮發性的聚合物的任何非溶劑或者非溶劑的混合物。流體可以是例如水、乙醇、曱醇、庚烷、或其混合物。流體也可以是溶於所述溶劑中的一種或多種化合物的溶液。例如，該溶液可以是下列物質的水溶液甘露糖醇、鹽(如氯化鈉)、聚乙二醇、酸、鹼等。優選的流體是水。對成形區(6)的頂部(7)施加的壓力可以是約1kg/cm2-1,000kg/cm2,優選約10kg/cm2-500kg/cm2。壓力施加約1秒至10分鐘，優選為約10秒至5分鐘。可通過本領域普通技術人員已知的任何手段施加壓力(21)。在一個實施方案中，頂蓋(16)中的孔(18)適於接受活塞並使用該活塞壓縮微粒。壓縮的微粒從成形區中排出後，將其千燥以提供植入劑。可將壓縮的微粒在約0。C-8(TC，優選在約15°C-40°C,最優選在約20°C-30°C的溫度乾燥。可將壓縮的微粒在大氣壓力或減壓下乾燥。此外，可將壓縮微粒在乾燥劑，如五氧化磷(P20s)的存在下進行乾燥。乾燥的時間可從約1小時變化至約1周。通過在製備方法中改變不同參數，可控制施用後藥物隨時間釋放的速率。例如，可通過改變核心負載量、壓縮壓力、粒徑或通過在才直入劑中包含添加劑來改變藥物的釋放速率。添加劑包括但不限於疏水性、親水性、溶脹性和增溶性添加劑，例如上面描述的那些。例如，本發明的方法控制如何將微粒壓縮在一起的過程。因此，可控制17植入劑在皮下崩解為微粒的單獨顆粒的速度。類似地，各種的添加劑可影響植入劑崩解的速率。控制壓縮物崩解的速度就控制了由於突然崩解引起的活性物質的釋放。例如，如果使用較高的壓縮壓力，將得到較緊密的植入劑，植入劑將較慢崩解並將顯示出較少的突然崩解。高的核心負載量與高的突然崩解有關，因此減少突然崩解的優勢在於可以施用具有高的藥物核心負載量的微粒。事實上，本發明允許施用核心負載量過量25%，甚至過量50%的微粒。通過控制突然崩解，本發明的植入劑可使大量的藥物以較小的體積施用。因此，本發明的方法是一種用於製備可以精確控制藥物釋放速率的植入劑的方法。實施例通過參考下列詳細描述本發明的藥物植入劑的實施例進一步說明本發明。這些實施例是代表性的，它們不應被認為是以任何方式限制本發明的範圍。除非另有說明，藥物植入劑均按照圖2示意性描述的方法製備。植入劑是由包含肽Teverelix的微粒製成。通過在研磨後擠出獲得微粒。每個微粒含有25%的Teverelix。將40毫克微粒置於圖3所示的成形區中，並將20水加到該成形區中。使用5英寸汞柱的減壓以用水均勻包覆微粒。得到的藥物才直入劑長度為1.2cm,直徑為約0.2cm。將藥物植入劑在37°C置於水或林格氏溶液(Ringersolution)中，用分光光度法在227nm測定釋放的Teverelix的量作為時間的函數。通過比較從植入劑釋放Teverelix的量與從不壓縮的微粒(對照)釋放的Teverelix的量，來評價植入劑的崩解時間。Teverelix的快速釋放表明藥物植入劑的快速崩解。粒徑對Teverelix的體外釋放的影響圖6比較了Teverelix從具有不同粒徑的壓縮微粒中的釋放。在37。C在水中測定釋放速率。A線顯示Teverelix從粒徑大於250pm的壓縮微粒的釋放。B線顯示Teverelix從粒徑為150-250|am的壓縮微粒的釋放。C線和D線表示Teverelix從對照微粒的釋放，該對照微粒是粒徑分別為大於250和150-250|Lim的非壓縮微粒。圖6顯示顆粒。相反，150-250pm的較小粒徑的藥物植入劑崩解較快，即4.5小時後基本上完全崩解。因此，本發明的藥物植入劑的崩解速率可通過改變微粒大小而變化。添加劑對Teverelix的體外釋放的影響圖7比較了Teverelix從包含和不包含添加劑氯化鈉的壓縮微粒的釋放。在37。C,在林格氏溶液中測定釋放速率。將氯化鈉以1%(重量)的量加到藥物植入劑中。圖7顯示氯化鈉的加入加快了藥物植入劑的崩解速率。圖8比較了Teverelix從包含和不包含添加劑聚乙二醇(PEG)和硬脂酸鋅的壓縮微粒的釋放。將PEG和硬脂酸鋅分別以1%(重量)的量加到藥物植入劑中。圖8顯示PEG或硬脂酸鋅的加入抑制了藥物才直入劑的崩解速率。因此，可通過向本發明的藥物植入劑中摻入各種添加劑來提高或降低植入劑的崩解速率。圖9還比較了Teverelix從包含和不包含添加劑氯化鈉的壓縮微粒的釋放。在37。C下在林格氏溶液中測定釋放速率。但用於產生圖9中的數據的微粒是按照圖5中示意性描述的方法製備的。為製備微粒，將15mg微粒與5mg水混組合以製成溼顆粒，所述微粒各含有25%(重量)的Teverelix。將該溼顆粒置於如圖3所示的成形區中並施加30kg/cn^壓力10秒。所得的藥物植入劑長度為約0.5cm，直徑為約0.2cm。將氯化鈉以5%的量加到該藥物植入劑中。圖9再次顯示氯化鈉的加入加快了藥物植入劑的崩解速率。本文中描述的和要求保護的本發明不限於通過本文中具體實施方案所公開的範圍，因為這些實施方案意欲舉例說明本發明的幾個方面。任何等同的實施方案意欲在本發明的範圍內。實際上，對於本領域的技術人員而言，除了本文顯示的和描述的那些方案以外，顯然可從前述說明進行本發明的各種變化。這些變化也意欲落入所附權利要求書的範圍內。權利要求1.一種微粒，其包含生物可降解聚合物和按重量計0.5-95％的Teverelix。2.權利要求1的微粒，其按重量計包含5-75%的Teverelix。3.權利要求1或權利要求2的微粒，其按重量計包含10-60%的Tevsrslix。4.權利要求1-3中任一項的微粒，其按重量計包含25%的Teverelix。5.權利要求1-4中任一項的微粒，其中所述微粒是微球、微嚢或微顆粒。6.權利要求1-5中任一項的微粒，其中所述微粒粒度為1^im-1000|imD7.權利要求1-6中任一項的微粒，其中所述微粒粒度為10^im-500pm。8.權利要求1-7中任一項的孩i粒，其中所述微粒粒度為50pm-250pm。9.權利要求1-8中任一項的微粒，其中所述生物可降解聚合物選自脂族聚合物、聚-a-氰基丙烯酸酯、聚-P-羥基丁酸、聚亞烷基草酸酯、聚原酸酯、聚原碳酸酯、聚碳酸亞乙基酯、聚碳酸亞乙基-亞丙基酯、聚胺基酸、聚苯乙烯、聚丙烯酸、聚曱基丙烯酸、聚醯胺、聚對苯二甲酸乙二酯、矽聚合物、葡聚糖硬脂酸酯、乙基纖維素、乙醯基纖維素、硝化纖維素、聚氨酯、基於馬來酸酐的共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇和聚丙烯醯胺。10.權利要求1-9中任一項的微粒，其中所述生物可降解聚合物是均聚物，兩種或多種單體的共聚物，或者聚合物的混合物。11.權利要求1-9中任一項的微粒，其中所述生物可降解聚合物是鹽形式的。12.權利要求l-ll中任一項的微粒，其中所述生物可降解聚合物選自乳酸、乙醇酸的聚合物、聚乙二醇、聚原酸酯、聚己內酯和它們的共聚物。13.通過擠出然後磨碎來產生根據權利要求1-12中任一項的微粒的方法。14.控釋的可注射的植入劑，其包含根據權利要求1-12中任一項的微粒，其中所述微粒充分結合以保持植入劑的預定形狀而不使聚合物完全熔合，適合注射於受試者，並且其中植入劑在注射後經過一段時間崩解為獨立的樣麼粒。全文摘要本發明涉及用於無水注射的壓縮微粒，具體涉及由壓縮微粒製成的在受試者中控釋藥物的藥物植入劑以及製備和施用該植入劑的方法。所述植入劑由分散在生物可降解聚合物中的結合的藥物微粒製成。所述微粒充分結合以使植入劑保持預定形狀而不熔合在一起，從而形成單一的整體結構。可通過施用所述藥物植入劑而無需懸浮流體而在受試者中控釋藥物。文檔編號A61J3/08GK101164531SQ20071014837公開日2008年4月23日申請日期2001年1月24日優先權日2000年1月27日發明者弗朗科伊斯·布蒂農申請人:阿達納生物科學有限公司