一種康唑類藥物關鍵中間體順式溴代酯新的合成方法

2023-10-04 07:17:14 1

一種康唑類藥物關鍵中間體順式溴代酯新的合成方法
【專利摘要】一種利用「一鍋煮」的方法合成康唑類關鍵中間體順式溴代酯的新方法。該方法是將2，4－二氯苯乙酮及甘油在溶劑中並在催化劑存在下，利用溴代試劑在對酮羰基旁的甲基進行溴化的同時，並實現羰基與甘油的縮酮化反應，實現縮酮與溴化反應的「一鍋煮」；在得到溴代縮酮的溶液後，該溶液直接用於溴代縮酮羥基與苯甲醯氯的反應，最後可以以較高順反比例得到溴代酯混合物，再經已知方法對順反溴代酯進行拆分及重結晶，便會以較高收率得到順式溴代酯。該方法具有操作簡單，安全性高，成本低，汙染少的特點，是一條適合工業化的工藝路線。
【專利說明】一種康唑類藥物關鍵中間體順式溴代酯新的合成方法

【技術領域】
[0001] 本發明屬於藥物化學合成領域，涉及到抗真菌藥關鍵中間體的製備方法，更具體 的說是涉及到酮康唑、伊曲康唑、新康唑以及特康唑的關鍵中間體順式溴代酯的合成方法。

【背景技術】
[0002] 真菌感染自始自終是威脅人類健康的一類主要疾病。
[0003] 特別是近年來，緣於抗生素、皮質激素、抗腫瘤藥物以及免疫抑制劑的濫用和侵 襲性操作的大量應用，導致菌群失調和機體對真菌的抵抗力降低，致使真菌感染的發病率 日益增高。
[0004] 特別是深部真菌感染對危重病者來說更是一個致命的威脅。
[0005] 統計數據表明在過去數十年中，真菌感染的發病率不僅逐年增加，並且死亡率一 直保持在40?60%的高水平。
[0006]因此抗真菌藥物，特別是第二代、第三代抗深部真菌感染的藥物始終保持著快速 的增長，並在整個藥物銷售額中佔據著重要位置。
[0007] 酮康唑、新康唑、伊曲康唑以及特康唑作為抗真菌藥物裡面的代表，在臨床中有著 廣泛應用；特別是酮康唑和伊曲康唑，始終作為一線藥物被應用在各種形式的真菌感染中。
[0008] 然而合成這些藥物是一件相當繁瑣的工作；其中不僅合成步驟長，而且所用涉及 到的合成工藝收率低，三廢汙染大，並且會存在一定的安全隱患。
[0009] 其中它們共用的關鍵中間體：順式一（2 -（2,4一二氯苯基）一 2-（溴甲基） 一 1，3 -二氧戊環一 4 一苯甲酸甲酯(也被成為順式溴代酯，如下所示）就是一個典型的例 子。

【權利要求】
1. 一種利用"一鍋煮"法合成康唑類藥物關鍵中間體順式溴代酯的新方法，其特徵在 於： (1) 2,4 一二氯苯乙酮及甘油在溶劑中利用溴代試劑； (2) 在催化劑存在及一定溫度下； (3) 在對酮羰基旁的甲基進行溴化的同時，並實現羰基與甘油的縮酮化反應，實現縮酮 與溴化反應的"一鍋煮"； (4) 在得到溴代縮酮的溶液後，該溶液直接用於溴代縮酮與苯甲醯氯反應，最後得到溴 代酯。
2. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於：所使用的溶劑為四氫呋喃，二氧六環，二 氯甲烷，氯仿及它們的混合物。
3. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於：反應中所用到的甘油的量為2,4 一二氯 苯乙酮摩爾量的1.0?5倍。
4. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於：所使用的催化劑為苄基三甲基溴化銨、溴 化銅、二氧六環及它們的混合物；所使用的量為2,4 一二氯苯乙酮摩爾量的0. 05?20倍。
5. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於：反應溫度為0度?50度間。
6. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於：所使用的溴化試劑為溴素、溴化銅、苄基 三甲基三溴化銨、溴素二氧六環絡合物及它們的混合物；所使用的量為2,4 一二氯苯乙酮 摩爾量的1. 0?1. 5倍。
【文檔編號】C07D317/24GK104230876SQ201310234710
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年6月14日 優先權日:2013年6月14日
【發明者】楊冰 申請人:重慶沃肯精細化工有限公司