羅庫溴銨關鍵中間體2α,3α-環氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17羥基的製備方法

2023-10-04 07:08:39 2

專利名稱：羅庫溴銨關鍵中間體2α,3α-環氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17羥基的製備方法
技術領域：
本發明涉及有機化學及藥物化學技術領域，具體涉及留體類肌松藥羅庫溴銨關鍵中間體2 α，3 α -環氧-16 β - (I-卩比略燒基)_5 α -雄留燒-17輕基(I)的製備方法。
背景技術：
羅庫溴銨，其化學名稱為:1_[(2β，3α，5α，16β，17β)-17_(乙醯氧基)_3_羥基-2-(4-嗎啉基)雄留燒-16-基]-I-(2-丙烯基)卩比咯燒鐵溴化物，是荷蘭歐克農公司開發的留體類非去極化肌肉鬆弛劑。羅庫溴銨的特點是起效快，能夠提供與琥珀膽鹼相似的插管條件，其解離常數為O. 71 ±0. 09 μ M，對運動神經終端的抑制作用與維庫溴銨類似。更為重要的是靜脈麻醉藥不影響本品的神經肌肉阻斷作用，同時對作用進程也無影響。本品作用強度為維庫溴銨的1/7，時效為維庫溴銨的2/3，但是起效極其迅速，目前為止是非去極化肌肉鬆弛藥中起效最快的一種。羅庫溴銨結構式如下式(I)所示
權利要求
1.一種如式(I)所示的甾體類肌松藥物羅庫溴銨關鍵中間體2d，3d-環氧-16 β - (I-批咯燒基)-5 α -雄留燒-17輕基的製備方法，其特徵在於，其合成步驟如下(1)以式(II)化合物5α -雄甾-2-烯-17酮為原料，與烯酯交換反應生成式(III)化合物2，16- 二烯-17-乙醯氧化物；所述的烯酯選自乙酸乙烯酯、碳酸乙烯酯、乙酸異丙烯酯、乙酸苯丙烯酯、丙酸三環癸烯酯或者乙酸三環癸烯酯中的任一種或任幾種的任意比例的混合物；
2.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於，其具體步驟如下(1)酯交換反應將5α -雄甾-2-烯-17酮和烯酯混合攪拌，升溫至3(T45°C後，緩慢滴加溶有催化劑對甲苯磺酸的烯酯溶液，滴加完畢，在f3h之內將體系升溫至回流狀態，回流後開始緩慢減壓蒸餾；在5飛h內將溶劑烯酯蒸乾，濃縮液加冰水攪拌，立即有固體析出，抽濾並用O 5°C純水洗滌濾餅至中性；將析出固體溶於乙醚，水洗有機相至pH6. 8 7. 2，合併有機層，加入無水硫酸鈉或者硫酸鎂乾燥2 2. 5h，抽濾，濾液加入鹼性氧化鋁，在常溫下攪拌llh，抽濾，濾液濃縮，出現淡黃色油狀物，加入極性有機溶劑析出大量白色固體，抽濾，用甲醇重結晶，得白色固體式(III)化合物；(2)環氧化反應將化合物(III)溶於乙醚溶液，在_5、°C冰鹽浴中緩慢滴加溶有有機過氧酸的乙醚溶液，2 3h滴畢，升溫至2(T30°C反應If 24h，有大量白色固體生成；抽濾，乾燥，得粗品，用乙醚重結晶後得式(IV)純品；(3)嗎啉取代，硼氫化鈉還原將中間體式(IV)懸浮在非極性有機溶劑中，攪拌下再加2 4N的鹼金屬氫氧化物水溶液，攪拌回流2(T30min，固體溶解後，降溫，當內溫降至3(T40°C時加入四氫吡咯；繼續回流3(T40min ;冰水浴降至室溫，攪拌加入硼氫化鈉，反應完全後丙酮析晶，抽濾，乾燥，得式(I )化合物。
3.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於步驟(I)所述的極性有機溶劑選自異丙醇、乙醇或者甲醇。
4.根據權利要求I或2所述的製備方法，其特徵在於步驟(3)所述的非極性有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、苯、乙醚或者體積比為3 1的乙醚與苯的混合溶液。
5.根據權利要求I所述的製備方法，其特徵在於步驟(3)所述的鹼性條件為2 4N的鹼金屬氫氧化物水溶液。
6.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於所述的鹼金屬氫氧化物水溶液為氫氧化鈉水溶液。全文摘要
本發明屬藥物化學合成領域，涉及甾體類肌松藥羅庫溴銨的關鍵中間體2α,3α-環氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17羥基的製備方法。它以便宜易得的原料5α-雄甾-2-烯-17酮與乙酸異丙烯酯發生酯交換生成烯酯，產物被間氯過氧苯甲酸氧化得到環氧化合物，該氧化產物在鹼性條件下與四氫吡咯發生開環取代反應，後經硼氫化鈉還原製得。本發明工藝中5α-雄甾-2-烯-17-酮與乙酸異丙烯酯發生酯交換時在17位生成位阻較大的酯基，導致整個甾體環立體位阻比較大，因此在進行環氧化的時候，從甾環的下面進行進攻，所以在形成環氧化物時立體選擇性較強，之後在四氫吡咯進行取代時可直接形成β構型。本合成方法的立體選擇性較好。
文檔編號C07J71/00GK102633858SQ20121005643
公開日2012年8月15日 申請日期2012年3月6日 優先權日2012年3月6日
發明者劉志, 夏峰峰, 孔陽 申請人:連雲港貴科藥業有限公司