一種通過糖基轉移反應合成二脫氧核苷的方法及其應用的製作方法
2023-10-05 18:50:24
專利名稱：一種通過糖基轉移反應合成二脫氧核苷的方法及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及ニ脫氧核苷的合成方法，具體涉及通過糖基轉移反應合成ニ脫氧核苷的方法及其應用。
背景技術：
近年來，核苷類抗病毒類藥物逐步發展，現已成為國內外醫藥市場上令人矚目的活躍品種之一，特別是拉米夫定、阿昔洛韋等高效低毒抗病毒藥物的研製成功，為廣大患者帶來了福音。2』，3』_ ニ脫氧核苷是其中ー類重要的醫藥中間體及抗病毒藥物，是近年來抗病毒 藥物研究的熱點之一。2』，3』 - ニ脫氧核苷類抗病毒藥物做出如下舉例雙脫氧肌苷(didanosine, ddl),如式I所示,又名正2_去氧肌苷,去氧肌苷,地達諾新，BMY-40900，di-deoxyinosine，ddIno，d2I，NSC-612049。該藥物於 1991 年 10 月獲美國FDA和加拿大批准，1992年獲日本和歐洲批准上市。它是嘌呤核苷類逆轉錄酶抑制劑的代表，是治療HIV的一線藥物；扎西他賓(Zalcitabine, 3TC),如式II所示,別名扎西他濱、雙去氧胞卩密唳核酸，Dideoxycytidine, ddC, 2' , 3' -Dideoxycytidine。1992 年批准上市,具有很強的選擇性抗HIV作用，其活性比AZT (齊多夫定)高10倍；司他夫定(Stauvidine, D4T),如式IV所示,又名司他夫卩定，司他呋唳,斯他夫定，ZERIT, Stavir, STAVUDINE, BMY-27857，NSC163661, sanilvudine。該藥物被美國 FDA 推薦用來治療對AZT、DDI和DDC耐藥或無效的HIV感染者，主要用於不能耐受AZT或對AZT耐藥的成年AIDS病人；阿巴卡,(Abacavir, ABC),如式III所示,又名阿波卡,，賽進,該藥物是ー種脫氧鳥苷類似物。早期臨床研究顯示，它是ー種強效逆轉錄酶抑制劑，療效與AZT相似；體外實驗顯示，它具有抗HIV-I及HIV-2作用，並對耐AZT的HIV-I具有抑制活性；
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ddl, 2,3-ニ脫氧肌苷ddC,扎西他濱Abacavir, ABC,阿巴卡韋d4T,司他夫定式I式 II式 III式IV但是，目前大部分2』，3』 - ニ脫氧核苷類似物的合成路線複雜，而且不具有通用性，合成成本高昂。例如，去氧肌酐的兩條經典合成路線如反應式1、2所示製備路線一
權利要求
1.一種通過糖基轉移反應合成二脫氧核苷的方法，其特徵在於，該方法包括如下步驟 1)將二脫氧尿苷與羥基保護試劑反應，得到式1-2化合物或式2-2化合物； 2)將步驟1)的產物在鈀催化劑作用下反應得到二脫氧核苷，即式1-3化合物或式2-3化合物； 具體反應過程如反應式3所示
2.根據權利要求I所述的方法，其特徵在於，該方法包括以下步驟 1)將二脫氧尿苷溶於有機溶劑中，在鹼的作用下與羥基保護試劑反應，旋幹溶劑，殘餘物重結晶，得到式1-2化合物或式2-2化合物； 2)將步驟I)的產物式1-2化合物或式2-2化合物、B和鈀催化劑溶於有機溶劑中，氮氣保護下，加入N，O-雙三甲矽基乙醯胺和三甲矽基三氟甲磺酸酯，旋幹溶劑，向殘餘物中加入5'-羥基脫保護試劑，用有機溶劑萃取，合併萃取液，乾燥後濃縮，殘餘物重結晶，得到二脫氧核苷，即式1-3化合物或式2-3化合物。
3.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於，該方法包括以下步驟 1)將真空乾燥的二脫氧尿苷式1-1化合物或式2-1化合物溶於預先乾燥的有機溶劑中，控制溫度在0-10°C之間，加入相當於O. 1-3倍核苷物質的量的鹼，攪拌10-30min，緩慢滴加相當於I. 5-3倍二脫氧尿苷物質的量的羥基保護試劑，5-30min內滴加完畢，室溫攪拌8-24h ;向體系中加入2-6倍核苷物質的量的水，淬滅反應，旋幹溶劑，殘餘物重結晶，得到5'-羥基保護的二脫氧尿苷得式1-2化合物式2-2化合物； 2)將步驟I)的產物式1-2化合物式2-2化合物、B和鈀催化劑按I: 1-3 O. 05-0. 10的物質的量比溶於預先乾燥的有機溶劑中，攪拌均勻，向體系中加入相當於3-8倍5'-羥基保護的二脫氧尿苷物質的量的N，0-雙三甲矽基乙醯胺和相當於1-3倍5'-羥基保護的二脫氧尿苷物質的量的三甲矽基三氟甲磺酸酯，70-100°C下加熱5-18小時，冷卻至室溫，旋幹溶劑；向體系中加入5-10倍核苷物質的量的5'-羥基脫保護試劑，室溫下攪拌O. 5-1小時後，用有機溶劑萃取2-3次，合併萃取液，乾燥後濃縮，殘餘物重結晶，得到二脫氧核苷。
4.根據權利要求2或3所述的方法，其特徵在於，所述有機溶劑選自DMF、DMSO、二氯乙烷、THF、I，4- 二氧六環、吡啶或乙腈。
5.根據權利要求I或2所述的方法，其特徵在於，所述羥基保護試劑為乙酸酐、TMSCl或TBDMSC1 ;所述鹼選自氫化鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、DMAP、二乙胺或三乙胺。
6.根據權利要求I或2所述的方法，其特徵在於，所述重結晶所用溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一種或幾種。
7.根據權利要求I或2所述的方法，其特徵在於，5'-羥基脫保護試劑為氫氧化鈉水溶液或氟化銨水溶液。
8.權利要求1-7任一項所述的的方法在合成2』，3』- 二脫氧核苷類藥物的應用。
9.根據權利要求8所述的應用，所述2』，3』_二脫氧核苷類藥物為雙脫氧肌苷、扎西他濱、阿巴卡韋或司他夫定。
10.根據權利要求8所述的應用，其特徵在於，該應用包括如下步驟 1)將真空乾燥的二脫氧尿苷溶於預先乾燥的有機溶劑中，控制溫度在o-io°c之間，力口入相當於O. 1-2倍核苷物質的量的鹼，攪拌10-30min，緩慢滴加相當於I. 5_2倍二脫氧尿苷物質的量的乙酸酐或TBDMSCl，5-30min內滴加完畢，室溫攪拌8_24h ;向體系中加入2_6倍核苷物質的量的水，淬滅反應，旋幹溶劑，殘餘物重結晶，得到5'-乙醯基或TBDMS保護的二脫氧尿苷； 2)將步驟I)的產物、B和鈀催化劑按I: 1-3 O. 05-0. 10物質的量比溶於預先乾燥的有機溶劑中，攪拌均勻，向體系中加入相當於3-8倍Y -乙醯基或TBDMS保護的二脫氧尿苷物質的量的N，0-雙三甲矽基乙醯胺和相當於1-3倍5'-乙醯基或TBDMS保護的二脫氧尿苷物質的量三甲矽基三氟甲磺酸酯，70-100°C下加熱5-18小時後，冷卻至室溫，旋幹溶劑；向體系中加入5-10倍核苷物質的量的5'-羥基脫保護試劑，室溫下攪拌O. 5-1小時後，用有機溶劑萃取2-3次，合併萃取液，乾燥後濃縮，殘餘物重結晶，得到2』，3』_ 二脫氧核苷類藥物。
全文摘要
本發明涉及一種通過糖基轉移反應合成二脫氧核苷的方法及其應用，合成二脫氧核苷的方法包括如下步驟1)將二脫氧尿苷與羥基保護試劑反應，得到式1-2化合物或式2-2化合物；2)將步驟1)的產物式1-2化合物或式2-2化合物在鈀催化劑作用下反應，得到二脫氧核苷，即式1-3化合物或式2-3化合物。本發明提供的通過糖基轉移反應合成二脫氧核苷的製備方法，操作方法簡單，無需苛刻的反應條件和複雜的化學反應過程，彌補了酶催化糖基轉移反應收率低的缺點，平均收率為80-95％。
文檔編號C07H1/00GK102766182SQ20111011651
公開日2012年11月7日 申請日期2011年5月6日 優先權日2011年5月6日
發明者劉建華, 劉迎春, 施章傑, 焦德榮, 繆金鳳 申請人:歐凱納斯科技江蘇有限公司, 江陰市蘇利精細化工有限公司