含有血栓素合成酶抑制劑和硝酸酯類藥物的組合物的製作方法

2023-09-23 08:00:15

專利名稱：：含有血栓素合成酶抑制劑和硝酸酯類藥物的組合物的製作方法含有血栓素合成,製劑和確醵酯類藥物的組合物所鵬術領域本發明屬於新的西藥複方。
背景技術：
：硝酸酯類藥物是用於治療心肌缺血性疾病療效最為確切的藥物，其主要藥理作用就是松池奧管平滑肌，從而導致血管舒張，降低心臟前後負荷，改善心肌供血，降低甎耗量，用於抗心肌缺血，心絞痛和抗血小板凝集。它包括硝酸甘袖、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯、戊四硝酯等。此類藥物現在仍然是臨床上最為常用的治療心肌缺血性疾病的藥物。單硝酸異山梨酯是硝酸酯類藥物的典型代表，它是硝酸異山梨酯的代謝產物之一。其特點是無肝臟首過效應，經胃腸道吸收完全而迅速，生物利用度幾乎達100%。適用於冠心病的長期治療和預防心絞痛的發作，也適用於心肌梗死後的治療和肺循環高血壓的治療。在體內血小橛膜磷脂在磷脂酶A2的作用下，釋放出花生四烯酸(arachWoiiicadd,AA),花生四烯豳經環氧酶途徑產生前列腺素D2(PGD2)和前列腺H2(PGH2)，後者在血銓素合成酶作用下形成具有強烈聚集血小板作用的血栓素(TXA2)。臨床研究證明TXA2不僅能使血小板聚集和血管平滑肌收縮，而且也是支氣管哮喘的重要炎性介質。TXA2及其穩定代謝產物TXB2誘導氣道平滑肌強烈收縮。因此抑制環氧酶以及特異性地抑制TXA2合成酶的藥物，都將直接或間接地減少TXA2合成，因而它們對TXAa合成過多所引起的疾病有治療作用。目前，已開發了二類不同作用機制的藥物，第一類是血栓素合成酶抑制劑，第二類是TXA2受體接抗劑。TXA2合成1劑可抑制TXA2的形成，導致環內過氧化物(PGGb、PGH2)蓄積，從而促進PGl2生成。從藥理學角度，具有阻斷TXA2受體和抑制TXA2合成酶雙重作用的制荊會有更高的療效。奧扎格雷(OzgreD、利多格雷(Mdogrd)、伊波格雷、帕米格雷、沙替格雷、達美格雷等為一強大的TXA2合成酶抑制劑和中度的TXA2受體掐抗劑。動物實驗證實其對血小板血栓和冠狀動脈血栓的作用比水蛭素及阿司匹林(鄉irin)更為有效。臨床研究發現，對急性心肌梗死患者的血管梗塞率，復灌率及增強str^tokiiiase的纖溶作用等與鄉irin相當。但對降低再栓塞，反覆心絞痛及缺血性中風等發生率比鄉irin作用強，證明對防止新的缺血病變比鄉irin更有效。本品不良反',V:—般較輕，如輕度胃腸道反應，易耐受，未發現有出血性中風等合併症。硝酸酯類藥物和TXA2合成酶抑制劑的作用機理不同，在現有的製劑中他們的治療對象也不相同。
發明內容硝酸酯類和TXAa合成酶抑制劑的作用機制雖然不同，其治療目的也不同，但我們將其複合起來用於各類冠心病的治療，在實驗中收到了很好的協同治療作用。對TXA2舍成酶抑制劑與單銷酸異山梨酯聯合使用的協同性效果進行了大量系統的研究。我們的實驗結果表在大鼠體內血栓形成實驗中，單硝酸異山梨酯可以增強TXA2合成,抑制劑(包括奧扎格雷、利多格雷、伊波格雷、帕米格雷、沙替格雷、達美格雷等)的抗血栓形成作用，而且其擾血栓形成效果要顯著優於單硝酸異山梨酯和阿司匹林聯合用藥；在大鼠血瘀模型加小劑量垂體後葉素所致的急性心肌缺血實驗中，單硝酸異山梨酯和TXA2合成酶抑制劑(包括奧扎格雷、利多格雷、伊波格雷、帕米格雷、沙替格雷、達美格雷等灘得了顯著的協同性作用，而且其效果也明顯優於硝酸酯類單用或阿司匹,單硝酸異山梨酯聯用a本發明所述的血栓素合成酶抑制劑是奧扎格雷、利多格雷、伊波格雷、帕米格雷、沙替格雷或運美格雷，本發明所述的硝酸酯類藥物是硝酸甘油、單確酸異山梨酯、確酸異山梨酯或戊四硝豳。本發明採用固體製劑或液體製劑的給藥方式。其中口服的固體製劑我們選擇了片劑、膠囊、分散片、緩釋片或緩釋膠囊，該種給藥途徑簡單、易行，可操作性強，易於為病人接黨。其中分散片的崩解摘我們選擇了澱粉、預膠化澱粉、羧甲基澱粉鈉、羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷翻、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、海藻酸鈉、羥乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡聚糖、羧甲基纖維素鈣等崩解劑中的一種或多種，緩釋片或緩釋j&ii的緩釋劑我們選擇了纖維素衍生物或乙烯基聚合物為緩釋基質，這些緩釋基質是甲基纖維素、羥甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、微晶纖維素、聚乙燁吡咯烷酮、丙烯酸樹脂中的一種或多種。具體實旌方式實施例l奧扎格雷與單《|異山梨酯聯用對大鼠體內血栓形成的影響實驗目的奧扎格雷與單硝酸異山梨酯聯合使用對大鼠體內血栓形成的影響。實驗材料:.奧扎格雷-單硝黢異山鑣酯備南製藥集團貝特公司生產。SD大鼠歸刺藥集團山東新時代藥業有限公司動物中心提供。主要儀器-BT87—3型實驗性體內血栓形成僅，包頭醫學院電器維修科技開發部製造。實驗方法取健康大鼠SO只，體重180~23%,雌雄各半，按體重隨機分為下列5組模型對照組,給予生理鹽水灌胃；奧扎格雷組,給予奧扎格雷12mg/kg灌胃；單硝黢異山梨酶組，給予單硝酸異山梨酯2.&ng^灌胃；奧扎格雷聯合用藥組，給予奧扎格雷12mg/kg和單硝酸異山梨酯2.teig/kg灌胃；阿司匹林聯合用藥組，給予阿司匹林1.5mg/kg和單確酸異山梨酯2.to^kg灌唇。上述動物在壤胃後40min,腹腔注射3%戊巴比妥鈉麻醉，分離一側頸總動脈，用BT87—3型實驗性體內血栓形成儀刺激頸動脈，刺激電流l.5mA,刺激時間為7分鐘，觀察頸動脈血流阻塞時痴(即血栓形成時間OT)。結果表明，與模型對照組相比較，單硝酸異山梨酯組對大鼠血栓形成時間有延長的趨勢，其他各用藥組可使大鼠血栓形成時間明顯延長，其中，奧扎格雷聯合用藥組和ftasugrel聯合用藥組的血栓形成時間延長最為顯著，且明顯優於單獨用藥的奧扎格雷組。具體結果見表L表1奧扎格雷與單硝酸異山梨酯聯合使用對大覼體內血栓形成的影響組別nOT(鄉》延長率(％)模型對龎組10545.4±85.4----奧扎格雷組10712.3士89.6"30.6單硝酸異山梨酯組10586.9±88.57.6奧扎格雷聯合用藥組10872.9士130.7，繊60.0'阿司匹林聯合用藥組10715.0±103.2"ss3U與模型對照組相比較，P<0.01.ss與單硝酸異山梨酯組相比較，p<o.oi.^與奧扎格雷組相比較，P<0.01.M與阿司匹林聯合用藥組相比較，p<0.0L實驗說明在本試驗中我們.以硝酸甘油、單硝酸異山梨酯.，硝酸異.山梨酯、戊四硝雜替代單硝酸異山孿酯和以利多格雷、伊波格雷、柏米格雷、沙替格雷、達美格雷替代奧扎格雷，也同樣取得了很好的協同作用，取得了良好的試驗效果。具體見表2。表2利多華審與單硝酸異山梨酯聯合使用對大鼠體內血栓形成的麥響tableseeoriginaldocumentpage6**與模型對照組相比較，P<0.01.^與利多格雷組相比較,P鄰.Ol."與阿司匹林聯合用藥組相比較，P4奧扎格雷組to27.1±10.155.3±17.652,8±20.831.4±10.7*單硝酸異山梨酯組1022.9±10.149.3±19.847.3±21.8*28.2土11J"奧扎格雷聯合用藥組1017.3±9.3*19.3±11.7",*"阿司匹林聯合用藥綴1022.2±12.341.2±23.443.5±21.3"24.6±13.0"'與模型對照組A;較，po.os."與模型對照組相比較，po.oi.s與單硝酸異山梨酯組相比較，P<0.05.^與單硝酸異山梨酯組相比較，M).Ol.s與奧扎格雷組相比較，P<0.05.,與奧扎格雷組相比較，P鄰.Ol.4與阿司匹林聯合用藥組相比較，P<0.05."與阿司匹林聯合用藥組相比較，P<0.01.藥物對心肌缺血大鼠《、電閨ST—T振幅變化率的影嘛比較見表2。與模型對照組相比較，奧扎格雷聯合用藥組在腹腔注射垂體後葉素2min後心電圖的ST—T振幅變化率小於模型對照組《PO.OD;奧扎格雷組和單硝酸異山梨酯組在職腔注射垂體後葉素15mk後心電屈的ST—T振幅變化率小於模型對照組(P<0.05);河司匹林l^用藥組在腹腔注射垂體後葉素8邁in後心電圖的ST—T振幅變化率小於模型對照組(P<.01);由表中的數據可以看出，奧扎格雷聯合用藥組在5min和8min兩個時間點上，奧扎格雷和單硝酸異山梨酯聯合使用，對心肌缺血大鼠心電國ST-T振幅變化率的抑制作用取得了顯著的協同性作用。這就充分表明，奧扎格雷和單硝酸異山梨酯聯合使用，對急性心肌缺血取得了顯著的協同性作用，並且其效果要顯著優於阿司匹林聯合用藥組。表4H^對心肌缺血大鼠血清中LDH和CK-MB括性的影響tableseeoriginaldocumentpage8"與模型對照組相比較1<0.05,"'與模型對照組相比較PW.M。M與單硝酸異山自組相比較P<0.01。絲與奧禮格雷組相比較p<o.oi。4與阿司,聯合用藥組相比較1<0.05,絲與阿司匹林聯合用藥組相比較3mj.01。藥物對心肌缺血大鼠血清中乳酸脫塞酶(U)H)和肌酸激酶MB亞型(CK-MB)活性的影響見表3,由表中的數據可以看出，單硝酸異山梨酯、奧扎格雷單獨使用，對血瘀模型大鼠小劑量垂體後葉素所致急性心肌缺血沒有表現出顯著的保護作用，僅單硝酸異山梨酯組的CK-MB活性與模型組相比較有顯著性差異。奧扎格雷聯合用藥組在降低血清中LDH活性和CK-MB鋌性方面取得了顯著的協同性作用，且其保護作用要顯著優於阿司匹林聯合用藥組。實驗說明在本試驗中我們以硝酸甘油、硝酸異山梨酯、戊四硝酯替代單硝酸異山梨酯和以利多格雷、伊波格雷、帕米格雷、沙替格雷、達類格雷替代奧扎格雷，也同樣取得了很好的協同作用，取得了良好的試驗效果，限於篇幅，不再贅述。實鏞例3奧扎格雷單硝酸異山梨酯片奧扎格雷40gIMS酸異山梨酯10g甘霱醇10g乳糖幼g微晶纖維素20gS，oPVP的脈乙醇溶液適量硬臘酸鎂2g製備工藝奧扎格雷和單硝酸異山梨酯分別過湖目篩，甘露醇、乳糖、微晶,素過抑目篩，稱取處方量的氧jft格雷和單硝酸異山梨酯以及甘露醇、乳糖、微晶纖維素滔合均勻.，加入5%PVP的無水乙醉溶液適量制粒，5CTC以下乾燥，16目篩整幹顆粒，幹顆粒中加入處方l:的硬脂酸鎂作為翁滑劑，壓片即得。咖錄說jf買邐例4硝酸異山麵酯達美格雷膠癱硝酸異山梨酯達美格雷預膠化澱粉微晶纖維素羧甲基澱粉鈉跳澱粉漿製備工藝-將處方中的權酸異山梨酯、達美格雷、10g5g20g20g10g適量預膠化澱粉、徼晶纖維素和羧甲基澱粉鈉分剎過100目篩，按襲方最稱取，混勻、加10%澱粉漿適量制粒，55匯以下烘乾，18目篩整粒,膠囊充填即可,實施例s奧禮格雷單稱酸異山梨,釋膠囊a、奧扎格雷30g空白丸芯300g5%PVP溶液(溶劑為90%乙醇)適量製備工藝:將奧扎格雷過120目篩，處方量稱取，倒入下料鬥中。開造粒包衣機，入風壓力O.Sbar,入風溫度35r,CYL:3bar,CAP1:0.6bar,倒入空白丸芯，造粒，下料速度4ipm,蠊泵12%,轉盤轉速145ipm,噴入5yoPVP溶液(溶劑為95%乙醇)。造粒結束，50C烘乾，出料，得含有奧扎格雷小丸。b、a中製得的含氣吡格雷小丸乙基纖維素50g硬脂酸60g聚乙二醇"40008g.滑石粉10g95%￡酵適量製備工藝將a中製得的含奧扎格雷小丸倒入下料鬥中。開造粒包衣機，入風mtt35lC,入風壓力0.5bar,CYL3bar,CAP1l.Obar,蠕泵6%,轉盤轉速100rpm,噴入乙基纖維素、硬脂酸和聚乙二醉-6000的95%乙醇溶液。包衣結束，501C烘午，出料。c單硝酸異山梨醮空白丸芯5%，溶液(溶劑為90%乙醇)5g30g適量製備工藝將單裙酸異山梨酯過120目篩，處方量稱取，倒入下料鬥中，開造粒包衣機，入風壓力0,5bar，入風溫度30"C，CYL:3to,CAP1:0.8bar,倒入空白丸芯，造粒。下料速度4ipm,蠕泵12%,轉盤轉速130ipm，噴入7n/oPVP溶液(溶劑為90%乙醇)。造粒結束，451C烘乾，出料，得含有單硝酸異山梨酯的小丸。d、.將b與c製得的小丸採用硬膠囊藥物填充機按照每兩粒膠囊.中含.氯妣格雷與單硝酸異山梨酯的重量分別為3tog和5mg進行填充，即可。實籮例6奧扎格雷銷酸異山梨酯分散片奧扎格雷30g硪酸異山梨酯25g甘露醇24g羥丙基纖維素30g交聯聚乙烯吡略烷酮35g5效PWk3o水溶液適量硬脂酸鎂0.6g製備工藝將處方量的夷扎格霄和硝酸異山梨酯過100目篩，甘露醇、羥丙基纖維素、交聯聚￡烯敝lt^翻過抑目篩，混勻後加入適量5Q/nPVP謂水溶液制粒，加入硬脂酸鎂後壓片即可。實篇例7單硝酸異til梨酯利多格雷膠囊單硝酸異山梨酯15g利多格雷12g預膠化澱粉20g微晶纖維素20g羧甲基澱粉鈉15g10%澱粉漿適量製備工藝將處方中的單硝酸異山梨酯、利多格雷、預膠化澱粉、微晶纖維素和羧甲基澱粉鈉分別過100目篩，按處方量稱取，混勻、加10%澱粉漿適最制粒，55t以下烘千，18目篩整粒，繊充填即可。實施例8單硝酸異山梨酯沙替格雷注射液單銷酸異山梨酯4.0g沙替格雷6.0g丙二醇200ml注射用水加至100Qml製備工藝-將處方量的單硝酸異山梨酷和沙替格雷溶解於適量的丙二醇和注射用水的混合液中,加注射用水至100(tel,調pH值4(K6.0,過濾，分裝即可。權利要求1.-種用於治療心肌缺血性疾病的藥物組合物，其特徵在於它含有硝酸酯類藥物和血栓素合成酶抑制劑。2.如權利要求1所述的一種用於治療心肌缺血性疾病的藥物組合物，其特徵在於所述的血栓素合成酶抑制劑是奧扎格雷、利多格雷、伊波格雷、帕米格雷、沙替格雷或達類格雷。3.如權利要求1所述的一種用於治療心肌缺血性疾病的藥物組合物，其特徵在於所述的硝酸酯類藥物是硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯或戊四硝酯。4如權利要求1所述的一種用於治療心肌缺血性疾病的藥物組合物，其特徵在於它是固體製劑或液體製劑。S.如權利要求4所述的藥物組合物，其特徵在於口服的國體製劑是片劑、膠囊、分散片、緩釋片或緩釋膠囊。全文摘要本發明通過藥理試驗證實了硝酸酯類藥物和血栓素合成酶抑制劑有很好的協同作用，其抗血栓形成效果要顯著優於硝酸酯類藥物和阿司匹林聯合用藥，而且其效果也明顯優於阿司匹林和單硝酸異山梨酯聯用。文檔編號A61K31/4164GK101120944SQ20061010433公開日2008年2月13日申請日期2006年8月8日優先權日2006年8月8日發明者趙志全申請人:魯南製藥集團股份有限公司