治療類風溼關節炎用藥物的製作方法

2023-09-23 20:47:55 2

專利名稱：：治療類風溼關節炎用藥物的製作方法
技術領域：
：本發明屬於中藥領域，特別是一種純中藥製作而成的治療類風溼關節炎的中藥製劑。
背景技術：
：類風溼關節炎，是最為常見的系統性自身免疫性疾病。以慢性、對稱性、多關節炎症為主要表現，受累關節疼痛、腫脹、功能下降，病變呈持續、反覆發作過程。該病致殘率高，在自身免疫性結締組織病中其患病率列首位，是一種危害人們健康的常見病。如不能及時治療，可發展為關節僵直、畸形、致殘，嚴重影響患者的身體健康和生活質量。根據統計數據，未經治療的患者兩年致殘率約為50%，3年致殘率為70%。目前西醫臨床治療以非甾體抗炎藥物、免疫抑制劑、糖皮質激素等為主，但這些藥物副作用大，患者多難以堅持治療。中醫對本病的認識，多偏重於風寒溼瘀，對活動期溼熱毒瘀的病機認識不足，導致治療效果不理想。發明創造內容本發明的目的在於提供一種治療類風溼關節炎用藥物，從清熱解毒祛溼入手，辨證施治，療效高。本發明是這樣實現的治療類風溼關節炎用藥物，其特徵在於製成有效成分的原料組成按重量配比為黃柏10—15、金銀花18—22、蒼朮28—32、紅藤18—22、地耳草18—22、土茯苳18—22、貓眼草12—17、薏苡仁28—32、羌活12—17、獨活18—22、威靈仙8—12、蓽澄茄10—15、白芥子10—15、川牛膝18—22和甘草4—9。本發明採用上述配方後，具有如下臨床效果1、有效治療類風溼關節炎，臨床總有效率90.00%，臨床治癒率為16.67%，顯效率為40.00%,有效率為33.33%。2、能有效改善關節症狀，達到止痛消腫的目的，進而改善關節功能。3、能有效改善患者免疫功能。4、純中藥製劑，服用方便，毒副作用小。治療機理(1)組方分析方中重用黃柏、金銀花為君。黃柏，苦寒沉降，能瀉火解毒，清熱燥溼，為治三陰溼熱之專藥，《脾胃論》曰"除溼熱為痿，救足膝無力，亦除陰汗、陰痿"，又能瀉腎家有餘之火，以瀉為補，使火去不復傷陰。金銀花性寒，善洩熱，正如《本草正義》中載"善於化毒，故治癰疽、腫毒、瘡癬、楊梅、風溼諸毒，誠為要藥。"；其味甘，清熱不傷陰，甘寒不傷胃；性偏宣散，芳香透達不遏邪。二藥相伍，清熱解毒利溼而不傷陰。蒼朮，辛苦性溫，芳香燥烈，與苦寒下降之黃柏配伍，一者暢中焦以杜溼邪之源，二者承黃柏下走之性以祛已成之溼，三者以其辛溫之性而杜黃柏寒凝溼遏之虞。紅藤，味苦性平，有清熱解毒之功，兼活血散瘀止痛之力，與金銀花清熱解毒相伍，花得藤加強通經達絡，除熱痺疼痛之功，藤得花加強清熱解毒，透達風熱之效，熱毒清，血熱平，氣血調暢，脈絡暢通而痺證自除。土茯苳，甘淡性平，解毒，除溼，利關節。《本草正義》稱"利溼去熱，能入絡，搜剔溼熱之蘊毒"，又可"通，祛溼熱，補脾胃。脾胃健則營衛從，風溼除則筋骨利"(《本草備要》)。地耳草，又名田基黃，微苦寒，清熱解毒，利溼退黃，散瘀止痛，《日華子本草》稱其"破風毒結氣"。貓眼草，味苦性寒，有小毒，可清熱解毒、利溼消腫、散結，主要用於上肢小關節腫脹、積液。土茯苓，甘淡性平，"利溼祛熱，能入絡，搜剔溼熱之蘊毒"，又可"健脾胃，強筋骨，去風溼，利關節，治拘攣骨痛"(《本草綱目》)偏於治療下肢大關節腫脹、積液。五藥合用，即可加強君藥清熱解毒除溼之功效，又防苦寒之品礙胃，共為臣藥。薏苡仁，利水滲溼、健脾除痺、清熱排膿，能祛溼不傷陰，清熱不傷陽，為佐藥。《本經》曰"主筋急拘急，不可屈伸，風溼痺，下氣。久服輕身益氣"。外感風寒溼邪是形成熱痺的外因，多數患者或多或少存在寒溼滯留於肌表經絡，寒束熱鬱的狀況。因此佐以味苦燥溼、辛散祛風、善治腰以上風寒溼痺之蕪活；辛溫味苦，可下達腰膝足脛以搜風祛溼，善止下部痺痛之獨活以袪除風寒溼邪，通利關節。合而用之，即可祛肌表經絡之邪，又杜絕外感肌表之寒溼漸次深入臟腑筋骨，應手輒效。與寒涼之品配伍，一冷一熱，一陰一陽，陰陽相濟，最得制方之妙，所以有成功而無偏勝之害也。烕靈仙，辛鹹溫，祛風除溼，通絡止痛，辛散善走，通達經絡。《藥品化義》言"其性猛急、善走不守，宣通十二經絡"，引諸藥達於全身經絡關節，發揮藥4力，亦作佐藥。白芥子，性溫，辛潤，"除寒暖中，利氣豁痰，散腫止痛"(《本草綱目》)；且滌痰搜剔要藥，朱丹溪雲"痰在脅下及皮裡膜外，非白芥子莫能達"。蓽澄茄，味辛、性溫，功能溫中散寒、行氣止痛。《本草綱目》"暖脾胃，止嘔吐咹逆。"二者合用以防清熱解毒及活血化瘀藥寒涼傷胃之虞，為反佐藥。川牛膝補肝腎，強筋骨，活血通經，弓l藥、弓l熱、引血下行，同時又能利溼通淋，其導熱下行，消足膝紅腫，對於下焦病證溼熱痺尤為適宜，前人有"無牛膝不過膝"之說。《神農本草經》曰"主寒溼痿痺，四肢拘攣，膝痛不可屈伸，逐血氣"。且與入下焦之黃柏配伍，治下部溼熱更為奇功，用為佐使藥。甘草，味甘性平，歸脾、胃、心、肺經。《本草正》曰"甘草得中和之性，有調補之功，故毒藥得之解其毒，剛藥得之和其性，表藥得之助其外，下藥得之緩其速"。故以甘草為使藥，調和諸藥，緩和烈性及減輕毒副作用。(2)療效機理1.抗感染作用現代藥理研究證實，方中金銀花、川牛膝、紅藤等對病原微生物有不同程度的抑制和殺滅作用。金銀花、土茯苓對多種革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、病毒、致病真菌均有抑制作用，具有抗菌作用強、抗菌譜廣的特點；尤其對大腸桿菌、志賀氏痢疾桿菌、福氏痢疾桿菌等腸道陰性菌有較強的抑制作用。藥理研究證明方中土茯苳、金銀花等藥物之間的抗菌譜可以互補，抑制或殺滅作用可協同加強。經動物實驗表明黃柏煎劑、水浸出液或乙醇浸出液對化膿性細菌抑菌作用強，尤其對金黃色葡萄球菌、表皮球菌、化膿性鏈球菌等陽性球菌有較強的抑菌效果，對綠膿桿菌也有抑制作用，但較弱。土茯苳對金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、傷寒桿菌、福氏痢疾桿菌、白喉桿菌、炭疽桿菌等細菌有一定抑制作用。因此本發明配方在清除或抑制病原微物，阻斷關節炎發病的觸發環節，減少抗原對機體的刺激和免疫損傷等方面具有積極的意義。2.抗炎、鎮痛作用現代藥理研究資料顯示金銀花具有明顯抗炎及解熱作用注射給藥時可明顯抑制新鮮雞蛋清、鹿角菜膠等所致大鼠腳蹠水腫，明顯抑制巴豆油性肉芽囊大鼠的炎性滲出和炎性增生。尾靜脈注射落新婦甙(土茯苓的有效成分)能明顯抑制小白鼠冰醋酸扭體反應次數；能延長小鼠熱板引起的痛反應潛伏期，表明落新婦甙具有明顯的鎮痛作用；土茯苳還明顯地抑制二甲苯所致的耳殼及蛋清所致的小鼠足趾炎症反應。紅藤中葡萄糖苷能顯著抑制羊精囊中前列腺素合成酶，表明其有抗炎作用。3.免疫調節作用結合中藥免疫藥理學研究資料金銀花可促進巨噬細胞的吞噬功能。土茯苓水提取物在抗原致敏後及攻擊後給藥均明顯地抑制2，4，6—三硝基氯苯所致的小鼠接觸性皮炎和綿羊紅細胞所致的足反應，其中攻擊後給藥時作用較強；土茯苓水提取物還明顯地抑制了二甲苯所致的耳殼及蛋清所致的小鼠足炎症反應，其作用特點為選擇性地抑制致敏T淋巴細胞釋放淋巴因子以後的炎症過程，即選擇性地抑制細胞免疫反應，而不抑制體液免疫反應。牛膝多糖能提高小鼠單核巨噬細胞吞噬功能；能提高NK細胞殺傷活性。4.改善微循環與血液流變學作用現代藥理研究結果表明紅藤水溶液提取物經體內外給藥均可抑制血小板聚集，並有促進血小板解聚作用。牛膝煎液能對血液流變學的各項指標除纖維蛋白原含量外均有一定的降低作用，可延長家兔體外凝血時間。單味白朮能使TH細胞明顯增加，提高TH/TS比值，糾正T細胞亞群分布紊亂狀態，可使低下的IL-2水平顯著提高，並能增加T淋巴細胞表面IL-2R的表達。說明白朮可提高免疫抑制動物脾細胞體外培養存活率，延長淋巴細胞壽命，增強機體清除自由基的能力，具有明顯的抗氧化作用。上述藥物針對血液粘滯的各個環節，協同發揮作用。又有研究證明清熱解毒與活血藥物配伍，不但有利於解毒、消炎和炎症治療；還可加速血液循環，以利毒素的清除；降低血液粘度，提高過氧化物歧化酶活力方面也有協同作用。因此，活血化瘀治療對阻止血管炎的持續及改善預後具有積極作用。具體實施例方式下面結合實施例對本發明作詳細說明。實施例1:取黃柏12g、金銀花20g、蒼朮30g、紅藤20g、地耳草20g、土茯苓20g、貓眼草15g、薏苡仁30g、羌活15g、獨活20g、威靈仙10g、蓽澄茄12g、白芥子12g、川牛膝20g和甘草6g。將上述諸藥篩選挑淨，放入砂鍋內，清水浸泡。然後用先武后文之火煎煮，煎煮時間15—20分鐘，煎煮後所剩藥液以200mL為宜，用紗布過濾後備用。再用首次同量的水將上述已煎煮過的諸藥再次煎煮，所得藥液(同樣200mL為宜)和首次藥液混合後，口服使用。日一劑，每日飯後半小時，早晚各一次，一次200mL，2個月為一療程，可有效治療類風溼關節炎。實施例2:取黃柏10g、金銀花22g、蒼朮28g、紅藤22g、地耳草18g、土茯苓22g、貓眼草12g、薏苡仁32g、羌活12g、獨活22g、威靈仙8g、蓽澄茄15g、白芥子10g、川牛膝22g和甘草4g。製作及服用方法同實施例l，也可有效治療類風溼關節炎。實施例3取黃柏15g、金銀花18g、蒼朮32g、紅藤18g、地耳草22g、土茯苓18g、貓眼草17g、薏苡仁28g、羌活17g、獨活18g、威靈仙12g、蓽澄茄10g、白芥子15g、川牛膝18g和甘草9g。製作及服用方法同實施例1，也可有效治療類風溼關節炎。臨床實驗為驗證本發明藥物，申請人於2004年^2008年在山東省聊城市人民醫院進行如下臨床試驗-1、資料和方法1.1診斷標準1.1.1西醫診斷標準參照1987年美國風溼病學會修訂的分類標準-①晨僵持續至少1小時(每天)，病程至少6周；②有3個或3個以上關節腫，至少6周；③腕、掌指、近端指間關節腫至少6周；④對稱性關節腫至少6周；⑤有皮下結節；手X線改變(至少有骨質疏鬆和關節間隙的狹窄)；⑦血清類風溼因子含量升高。有上述7項中4項者即可診斷為類風溼關節炎。1.1.2中醫診斷標準參照1999年國家中醫藥管理局《中醫病證診斷療效標準》。①初起多以小關節呈對稱性疼痛腫脹，多發於指關節或背脊，晨僵，活動不利。②起病緩慢，反覆遷延不愈，逐漸形體消瘦。常因感受風寒溼邪而反覆7發作。③病久受累關節呈梭形腫脹，壓痛拒按，活動時疼痛。後期關節變形僵直，表面光滑，周圍肌肉萎縮。少數病例有皮下結節。④血查類風溼因子陽性，發作期血沉可增快。x線攝片可見骨質疏鬆改變，或關節骨面侵蝕呈半脫位或脫位，以及骨性強直，關節面融合。l丄3.中醫證候診斷標準參照1999年國家中醫藥管理局《中醫病證診斷療效標準》，具備下屬條件者可辨證為溼熱阻絡證。主症①關節腫痛，皮色發紅；②關節發熱，重著，屈伸不利。次症①發熱；②口渴；③小便黃濁；④煩悶不安。舌脈舌質紅，苔黃厚、膩，脈滑數或弦滑。診斷主症2項+舌、脈象或主症1項+次症1項+舌、脈象1.2—般資料全部納入病例共60例，山東省聊城市人民醫院。隨機分為治療組30例和對照組30例。治療組30例男8例，女22例，男女之比為l:2.75。發病年齡最小23歲，最大53歲，平均發病年齡44.1±11.6歲；病程最短2個月，最長240個月，平均45.8±54.4個月；對照組30例男10例，女20例，男女之比為l:2;發病年齡最小25歲，最大64歲，平均發病年齡42.7±9.84歲；病程最短2個月，最長283個月，平均54.4±683個月。治療前兩組病例從性別、發病年齡、平均每年復發次數、病程、辨證分型、初次發病誘因方面進行比較均無顯著性差異(PX).05);治療前兩組病例病情資料比較亦無顯著性差異(P〉0.05)。兩組病例具有可比性。1.3方法治療組給予本發明藥物，常規水煎服，日一劑。2個月為1療程，部分病例觀察23個療程。對照組給予雙氯芬酸鈉50mg，每日兩次口服。1.4觀察項目(1)關節症狀及體徵包括關節疼痛、腫脹、晨僵、畸形等。(2)全身症狀及體徵。(3)舌象、脈象。(4)實驗室觀察指標以紅細胞沉降速率(ESR)、C反應蛋白(CRP)作為觀測指標。81.5療效評定標準1.5.1疾病療效疾病療效評定標準1.臨床控制主要症狀、體徵消失，實驗室各項檢查指標恢復正常。2.顯效主要症狀體徵整體改善率》75%。血沉及C反應蛋白正常或者明顯改善。或者接近正常。3.有效主要症狀、體徵整體改善率》30%。血沉及C反應蛋白有改善或者無改善4.無效主要症狀、體徵整體改善率<30%。血沉及C反應蛋白無改善。附主要症狀體徵是指關節壓痛個數、關節腫脹個數、晨僵時間，整體改善率是指上三項的改善百分率。相加後求其平均值。1.5.2證候療效評定標準(根據《中藥新藥臨床研究指導原則》(試行)結合臨床具體情況擬定)1.臨床控制中醫臨床症狀、體徵消失或基本消失，證候積分減少》95%。2.顯效中醫臨床症狀、體徵明顯改善，證候積分減少》70%，<95%。3.有效中醫臨床症狀、體徵均有好轉，證候積分減少》30%，<70%。4.無效中醫臨床症狀、體徵均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。計算公式(尼莫地平法)療效率=[(治療前分值一治療後分值)/(治療前分值)X100%1.6統計學處理應用SPSS13.0統計軟體分析，計量資料用t檢驗，以均數士標準差(s)表示；計數資料用X2檢驗；等級資料採用Ridit分析。PO.05為差異顯著，有統計學意義。2.治療結果2.1對關節炎主要症狀與體徵的療效比較及分析表l:治療組與對照組治療前後症狀體徵改善情況比較d±S)tableseeoriginaldocumentpage9關節腫脹數307.6±2.893.92±2.66、7Y307.96±3.085.76土2.93V關節腫脹度303.66±1.931.67±2.irA303.93±1.962.93±2.33V關節疼痛度303.93±1.732.43±1.79、7T304.07±1.653.13±1.79V關節壓痛度302.14±1.880.87±0.96、7血222.05±1.781.40±0.73A晨僵303.20±2.021.73±1.63、7T303.28±2.032.1±2.llv屈伸不利301.79±0.940.97±1.10、7T302.24±0.741.27±1.14v乏力301.56±0.870.28±0.46、7T301.08±0.760.60±0.50v口乾301.08±0.950.32±0.56、300.92±0.570.52±0.59v注V與本組治療前比較，PO.05;A與本組治療前比較P〉0.05;T與對照組治療後比較，P<0.05;A與對照組治療後比較PX).05。從表l可以看出，各項主要症狀體徵治療前後進行對比，治療組及對照組均降低，組內治療前後比較均有顯著性差異(P<0.05)。治療後組間比較，在關節疼痛程度、壓痛程度及數目、腫脹數目、晨僵、關節屈伸不利、乏力方面，兩組有顯著性差異(P0.05)。2.2對實驗室檢査指標的療效分析表2:兩組治療前後異常實驗指標改善情況比較(例)實驗室指標-治療組(N=30)對照組(N=30)治療前治療後治療前治療後ESR(咖h—')43.16±18.9125.38±15.24VA40.96±16.2429.50±13.95VCRP(mg!/')11.15±12.135.44±4.32VT13.74±11.717.75±7.16A注V與本組治療前比較，P<0.05;V與對照組治療後比較，P0.05。從表2可以看出，治療後二組ESR、CRP數值，較本組治療前均有顯著性差異(P<0.05);組間比較亦有顯著性差異(P<0.05)。說明在降低ESR、CRP數值方面二組均有效，治療組優於對照組。23疾病總療效分析表3:兩組疾病總療效比較(例)組別N臨床控制(%)顯效(％)有效(％)無效(％)總有效(%)治療組305(16.67)12(40.00)10(3333)3(l謹)27(90.00)對照組302(6.67)6(20.00)14(46.67)8(26.67)22(7333)註上述數據經過Ridit分析，治療組與對照組比較P〈0.05。從表3可以看出，治療後，治療組總有效率為90.00%，對照組總有效率為7333%，兩組之間有顯著性差異(P<0.05)，治療組優於對照組。臨床試驗研究表明，本發明對於類風溼關節炎活動期的主要症狀、體徵、理化檢査指標均有明顯的改善作用，能夠有效地改善關節功能，能夠顯著地抑制亢進的體液免疫，消除免疫性炎症反應。3、具體病例病例l.患者王某某，女，38歲，以"四肢關節疼痛3個月"為主訴，於2005年11月29日來聊城市人民醫院治療。3個月前因受涼出現左膝關節疼痛，左踝腫痛。後逐漸累及雙側手指、腕、頸項等。曾在當地醫院就診，査血常規WBC:25.3X109/LN%:89.4%.PLT566X109/LESR84mm/h，CRP1534mg/L，RF567IU/ml。診為"風溼"，給以雷公藤多甙、雙氯芬酸鈉等口服，有暫效，停藥病情即加重。目前一直服用此兩種藥物。現在左踝腫痛，行走困難，右腕及雙肩疼痛。晨僵大於半小時。惡風怕冷。病情變化與陰雨天關係不大。納食可，眠差，二便調。既往體健。査患者中年女性，神志清，精神可，自主體位，查體合作。兩手部分近指關節及左踝腫脹。左膝關節浮髕試驗(+)。舌淡，邊有齒痕和瘀斑，苔白膩。脈象細數。輔助檢査ESR82mm/h，PLT566X109/L。診斷中醫診斷痺證(溼熱痺阻)；西醫診斷類風溼關節炎。治療給予本發明湯劑，每日一劑口服。治療觀察三個療程。患者症狀減輕，雙手小關節疼痛減輕，右胸鎖關節痛重，左膝關節疼痛，無關節腫脹。雙手晨僵時間明顯縮短，惡風怕冷感較前減輕。舌紅，苔薄白，脈沉緩。査血沉16mm/h,類風溼因子26IU/ml，CRP7.79mg/L，iiPLT379X109/L，尿常規、心電圖及肝腎功能均正常。病例2.患者任某某，女，50歲，2006年2月8日以四肢大小關節疼痛1年餘為主訴來診。患者3年前無明顯誘因出現部分足趾關節疼痛，經靜滴青黴素後好轉。之後每次感冒後均出現四肢關節疼痛，時輕時重，近l年來症狀加重。2006年因症狀加重伴發熱於當地醫院診為"類風溼關節炎"。住院期間給予氟美松10mg靜滴及美絡昔康15mgtid。治療後好轉出院。既往體健，否認內外科疾病史。現四肢大小關節均疼痛，右側肩關節為甚，陰雨天症狀加重。惡風怕冷。晨僵約半小時。餘無明顯不適。納眠可，二便調。現服用痺琪膠囊、帕扶林、地塞米松不規則靜脈滴注。查老年女性，神智清，精神可，活動欠靈活。雙手中指、拇指、掌指關節梭形腫脹。右側肩關節上抬受限。蹲起困難。舌紅，苔黃膩，脈緩滑。RF56IU/L，ESR84mm/h，CRP19.32mg/L。中醫診斷痺證(溼熱阻絡)；西醫診斷類風溼關節炎。給予本發明湯劑，每日一劑口服。3個療程後就診。患者自訴症狀續減，關節基本不痛。雙膝以下怕風冷。口乾苦，晨起明顯，腹脹，飯後甚。舌紅苔黃少津，脈弦滑。RF56IU/L，ESR30mm/h,CRP7.03mg/L，血尿常規、心電圖及肝腎功能均正常。患者病情基本穩定，囑其堅持服藥以鞏固療效。權利要求1、治療類風溼關節炎用藥物，其特徵在於製成有效成分的原料組成按重量配比為黃柏10--15、金銀花18--22、蒼朮28--32、紅藤18--22、地耳草18--22、土茯苓18--22、貓眼草12--17、薏苡仁28--32、羌活12--17、獨活18--22、威靈仙8--12、蓽澄茄10--15、白芥子10--15、川牛膝18--22和甘草4--9。2、根據權利要求1所述的治療類風溼關節用藥物，其特徵在於所述原料的重量配比為黃柏12、金銀花20、蒼朮30、紅藤20、地耳草20、土茯苳20、貓眼草15、薏苡仁30、羌活15、獨活20、威靈仙IO、蓽澄茄12、白芥子12、川牛膝20和甘草6。全文摘要本發明為治療類風溼關節炎用藥物，屬於中藥領域，特點是由黃柏、金銀花、蒼朮、紅藤、地耳草、土茯苓、貓眼草、薏苡仁、羌活、獨活、威靈仙、蓽澄茄、白芥子、川牛膝和甘草按一定重量比配製而成，可有效治療類風溼關節炎，臨床總有效率90.00％，臨床治癒率為16.67％，顯效率為40.00％。文檔編號A61P29/00GK101518631SQ200910020498公開日2009年9月2日申請日期2009年4月12日優先權日2009年4月12日發明者侯新華,劉一帆,磊張,董鳳仙申請人:侯新華