一種氨甲苯酸藥物中間體4‑溴苯乙酮的合成方法與流程

2023-09-22 11:37:15 1

本發明涉及一種氨甲苯酸藥物中間體4-溴苯乙酮的合成方法。

背景技術：

氨甲苯酸能抑制纖維蛋白溶酶原的激活因子，使纖維蛋白溶酶原不能激活為纖維蛋白溶酶，從而抑制纖維蛋白的溶解，產生止血作用。作用機制與氨基己酸相同，但其作用較之強4-5倍。氨甲苯酸為促凝血藥。血循環中存在各種纖溶酶(原)的天然拮抗物，如抗纖溶酶素等。正常情況下，血液中抗纖溶物質活性比纖溶物質活性高很多倍，所以不致發生纖溶性出血。但這些拮抗物不能阻滯已吸附在纖維蛋白網上的激活物(如尿激酶等)所激活而形成纖溶酶。纖溶酶是一種肽鏈內切酶，在中性環境中能裂解纖維蛋白(原)的精氨酸和賴氨酸肽鏈，形成纖維蛋白降解產物，並引起凝血塊溶解出血。纖溶酶原通過其分子結構中的賴氨酸結合部位而特異性地吸附在纖維蛋白上，賴氨酸則可以競爭性地阻抑這種吸附作用，減少纖溶酶原的吸附率，從而減少纖溶酶原的激活程度，以減少出血。氨甲苯酸的立體構型與賴氨酸(1，5-二氨基己酸)相似，能競爭性阻抑纖溶酶原吸附在纖維蛋白網上，從而防止其激活，保護纖維蛋白不被纖溶酶降解而達到止血作用。4-溴苯乙酮作為氨甲苯酸藥物中間體，其合成方法優劣對於提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。

技術實現要素：

本發明的目的在於提供一種氨甲苯酸藥物中間體4-溴苯乙酮的合成方法，包括如下步驟：

(i)在反應容器中加入溴苯0.31mol,三氯乙烯溶液230ml,溴化亞銅1.12—1.14mol,控制攪拌速度130—160rpm,加熱溶液至80--85℃，緩慢加入4'-甲基乙醯乙醯苯胺0.41—0.43mol,加完後回流3—4h,蒸出三氯乙烯，將反應液倒入到碳酸鉀溶液中，降低溶液溫度至2--5℃，用三乙胺溶液提取3—6次，三乙胺層依次用碳酸氫鉀溶液、溴化鉀溶液、脫水劑脫水、蒸去三乙胺後減壓蒸餾，收集110--115℃的餾分，得淺黃色液體，降低溫度至6—9℃，固化，得4-溴苯乙酮；其中，步驟(i)所述的三氯乙烯溶液的質量分數為90—95％，步驟(i)所述的碳酸鉀溶液的質量分數為40—45％。

步驟(i)所述的三乙胺溶液的質量分數為80—85％，步驟(i)所述的碳酸氫鉀溶液的質量分數為50—55％，步驟(i)所述的溴化鉀溶液的質量分數為10—15％，步驟(i)所述的脫水劑為固體氫氧化鈉、硫酸鈣中的任意一種，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.5—1.6kPa。

整個反應過程可用如下反應式表示：

本發明優點在於：減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。

具體實施方式

下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：

一種氨甲苯酸藥物中間體4-溴苯乙酮的合成方法

實例1：

在反應容器中加入溴苯0.31mol,質量分數為90％三氯乙烯溶液230ml,溴化亞銅1.12mol,控制攪拌速度130rpm,加熱溶液至80℃，緩慢加入4'-甲基乙醯乙醯苯胺0.41mol,加完後回流3h,蒸出三氯乙烯，將反應液倒入到質量分數為40％碳酸鉀溶液中，降低溶液溫度至2℃，用質量分數為80％三乙胺溶液提取3次，三乙胺層依次用質量分數為45％碳酸氫鉀溶液、質量分數為10％溴化鉀溶液、固體氫氧化鈉脫水、蒸去三乙胺後1.5kPa減壓蒸餾，收集110--115℃的餾分，得淺黃色液體，降低溫度至6℃，固化，得4-溴苯乙酮45.65g,收率74％。

實例2：

在反應容器中加入溴苯0.31mol,質量分數為92％三氯乙烯溶液230ml,溴化亞銅1.13mol,控制攪拌速度150rpm,加熱溶液至82℃，緩慢加入4'-甲基乙醯乙醯苯胺0.42mol,加完後回流3h,蒸出三氯乙烯，將反應液倒入到質量分數為42％碳酸鉀溶液中，降低溶液溫度至3℃，用三乙胺溶液提取5次，三乙胺層依次用質量分數為52％碳酸氫鉀溶液、質量分數為12％溴化鉀溶液、硫酸鈣脫水、蒸去三乙胺後1.55kPa減壓蒸餾，收集110--115℃的餾分，得淺黃色液體，降低溫度至7℃，固化，得4-溴苯乙酮48.12g,收率78％。

實例3：

在反應容器中加入溴苯0.31mol,質量分數為95％三氯乙烯溶液230ml,溴化亞銅1.14mol,控制攪拌速度160rpm,加熱溶液至85℃，緩慢加入4'-甲基乙醯乙醯苯胺0.43mol,加完後回流3—4h,蒸出三氯乙烯，將反應液倒入到質量分數為45％碳酸鉀溶液中，降低溶液溫度至5℃，用質量分數為85％三乙胺溶液提取6次，三乙胺層依次用質量分數為55％碳酸氫鉀溶液、質量分數為15％溴化鉀溶液、固體氫氧化鈉脫水、蒸去三乙胺後1.6kPa減壓蒸餾，收集110--115℃的餾分，得淺黃色液體，降低溫度至9℃，固化，得4-溴苯乙酮51.20g,收率83％。