一種1,3‑二乙基‑3,7‑二氫嘌呤‑2,6‑二酮的合成方法與流程
2023-11-06 05:26:47
本發明涉及黃嘌呤衍生物的合成方法，特別涉及1,3-二乙基-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮(casno.5169-95-9)的合成方法，該類化合物應用於多種新藥研究領域是重要的藥物化合物中間體結構。
背景技術：
黃嘌呤的各種衍生物在有機合成領域是一類受廣泛關注的化合物，作為非常廣泛的醫藥中間體具有化學性質特殊、反應活性高、結構獨特的特點。在生物醫藥研究領域，具有黃嘌呤衍生物化合物在合成多種抑鬱劑、哮喘、多種炎症、免疫失調、循環性疾病和胃腸炎症等疾病方面有較多的應用。
這類化合物通常合成方法為：（1）脲衍生物和氰乙酸經縮合、環化製得4-氨基脲嘧啶衍生物；(2)與亞硝酸鹽經親電加成製得4-氨基-5-亞硝基脲嘧啶衍生物；(3)經還原、醯化、閉環及酸化合成黃嘌呤衍生物。
下面是其中的一種合成方法：
1.《生物有機化學與醫藥化學》和《雜環化學雜誌》等雜誌公開了用保險粉（連二亞硫酸鈉）還原、原甲酸三甲（乙）酯或甲酸閉環及酸化合成黃嘌呤衍生物（式1，bioorganic&medicinalchemistryletters23(2013)3427–3433和journalofheterocyclicchemistry,1998,vol.35,#4p.949-954）；
該方法雖然用到保險粉還原，原材料成本低，但是反應時用到水溶液，考慮到中間體水溶性好，導致收率不穩定，溶解在水裡的產品很難回收，同時較大的廢水使用會帶來環境汙染，環境不友好；
式1：
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2.《俄羅斯應用化學雜誌》在1994年公布的雜誌中用鈀碳催化劑還原亞硝基同時在胺上甲醯化，再閉環酸化得到產品，（式2，russianjournalofappliedchemistry,1994,vol.67,#8.2p.1223-1224）；
該方法和式2一樣，雖然解決收率不穩定和廢水量大的問題，而已已經應用到大生產，但是用到了昂貴的貴金屬鉑,雖然工業生產貴金屬可以回收利用，但是原材料成本還是增加了，同時還多了步回收貴金屬的步驟；
式2：
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3.德國拜耳公司在1998年在美國專利中公布用鉑碳催化劑還原亞硝基同時在胺上甲醯化，再閉環酸化得到產品,該方法已經應用到幾百公斤放大級別，（式3，us4777255;(1988);(a1)英語）；該方法雖然解決收率不穩定（收率達到96%）和廢水量大的問題，但是用到了昂貴的貴金屬鈀,操作繁瑣，同時大大增加了原材料成本；
式3：
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技術實現要素：
本發明的目的是為了提供一種可以高收率低成本得到黃嘌呤衍生物1,3-二乙基3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮的合成方法，主要解決現有合成方法存在的收率不穩定、對環境高汙染，以及使用昂貴金屬催化劑導致成本高的技術問題。
本發明技術方案：一種1,3-二乙基-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮合成方法，包括以下步驟：第一步，以1,3-二乙基脲為原料與氰基乙酸在醋酐條件下縮合閉環反應，得到6-胺基-1,3-二乙基-1h-嘧啶-2,4-二酮；第二步，6-胺基-1,3-二乙基-1h-嘧啶-2,4-二酮與亞硝酸鈉在有機酸條件下經親電加成反應，得到6-胺基-1,3-二乙基-5-亞硝基-1h-嘧啶-2,4-二酮；第三步，6-胺基-1,3-二乙基-5-亞硝基-1h-嘧啶-2,4-二酮在鋅粉和甲酸的作用下，還原和醯化反應得到n-(6-氨基-1,2,4-二乙基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-甲醯胺；第四步，n-(6-氨基-1,2,4-二乙基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-甲醯胺在強鹼性條件下閉環，再酸化得到1,3-二乙基-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮(1,3-二乙基黃嘌呤)。
反應式如下：
所述有機酸條件（第二步）涉及的有機酸為甲酸、乙酸或三氟乙酸中的一種。所述強鹼（第四步）可以為氫氧化鈉或氫氧化鉀。所述的酸化條件（第四步）涉及化合物為硫酸、鹽酸、磷酸、甲酸或乙酸中的一種。
本發明的有益效果：本發明中用到的原輔料鋅粉和甲酸價格便宜、易得，設備操作要求低，製備成本非常低廉，避免使用昂貴的稀有重金屬催化劑，很大程度降低了反應對環境的汙染。通過四步常規反應，第一步將醋酐當量降到了最低，另外第三步和第四步反應操作可以連做，後處理簡單，主要以濃縮和過濾為主，產品易得到，可操控性和重複性都很好。
具體實施方式
實施例1
1）6-胺基-1,3-二乙基-1h-嘧啶-2,4-二酮
在一個配有氮氣流保護，油浴，冷凝管和機械攪拌乾燥的20l四口瓶中，加入7000ml醋酐開啟攪拌，接著加入1,3-二乙基脲3400g和2740g氰基乙酸。油浴緩慢升溫至75～85℃，保溫攪拌2小時。液相中控顯示原料殘留1.6%。濃縮反應液移除溶劑，大概蒸出7000ml溶劑。轉入50l玻璃反應釜中，冰水降溫至5～10℃，控溫低於20℃下滴加已經配好的34l質量百分濃度5%氫氧化鈉水溶液，加完再降溫至5～10℃攪拌1小時。過濾，用少量冰水洗滌濾餅得溼產品，溼品在鼓風烘箱65℃烘料24小時得5000g黃色固體6-胺基-1,3-二乙基-1h-嘧啶-2,4-二酮，純度：95%；收率：93.3%。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ4.88(s,1h),4.87(s,2h),3.96-3.87(m,4h),1.25-1.21(t,3h),1.17-1.13(t,3h)。
）6-胺基-1,3-二乙基-5-亞硝基-1h-嘧啶-2,4-二酮
在一個配有機械攪拌和氮氣保護的5000ml三口瓶中，加入650g6-胺基-1,3-二乙基-1h-嘧啶-2,4-二酮，加入冰醋酸2.6l，開啟攪拌。緩慢滴加亞硝酸鈉溶液（294g亞硝酸鈉溶液650ml水中），滴加1小時，控制溫度20～35℃，滴加完畢保溫20～25℃攪拌1小時。液相中控顯示反應完畢。將反應液用冰鹽水降溫至-5～0℃攪拌1小時。過濾，少量冰水洗滌濾餅（濾餅有橙色變成紫色即可，不宜多洗滌）得1kg溼產品。真空烘箱65℃乾燥20小時，得570g產品6-胺基-1,3-二乙基-5-亞硝基-1h-嘧啶-2,4-二酮，純度：93.7%，收率：75.7%。1h-nmr(300mhz,cd3od):δ4.13-3.99(m,4h),1.30-1.24(m,6h)。
）n-(6-氨基-1,2,4-二乙基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-甲醯胺
在一個乾燥的10l三口瓶中，加入6l甲酸室溫攪拌，加入1kg6-胺基-1,3-二乙基-5-亞硝基-1h-嘧啶-2,4-二酮，油浴加熱至70～80℃。分批緩慢加入920g鋅粉，2.5小時加完，控制反應瓶內溫在90～100℃，加完鋅粉保溫攪拌半小時。液相中控顯示原料小於1%，停止加熱，換冰水浴降溫至5～15℃。過濾，少量甲酸洗滌濾餅。收集濾液減壓濃縮至幹得到3.89kg粗品n-(6-氨基-1,2,4-二乙基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-甲醯胺，純度：74%，無需純化直接做下一步反應。
）1,3-二乙基-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮
在一個50ml反應釜中，加入3.2kgn-(6-氨基-1,2,4-二乙基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-甲醯胺粗品，接著緩慢加入質量百分濃度10%氫氧化鈉溶液13l。油浴加熱至90℃，保溫反應3小時。液相中控顯示反應完全，停止加熱，降溫時室溫。過濾，收集濾液，將濾液轉回到50l反應釜，用冰水降溫至0～10℃，緩慢滴加濃鹽酸至ph=3～4，析出大量黃色固體。繼續攪拌1小時，ph值不變。過濾，少量水洗滌濾餅得溼產品。溼品在鼓風烘箱55℃烘料24小時，得1.3kg產品，純度：95.5%，兩步收率：53%。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ13.57(s,1h),8.05(s,1h),4.08-4.03(dd,2h),3.97-3.92(dd,2h),1.26-1.22(t,3h),1.16-1.12(t,3h)。
實施例2，第二步有機酸為甲酸，第四步鹼性條件涉及化合物為氫氧化鉀，酸性條件涉及化合物為硫酸，其餘同實施例1。
實施例3，第二步有機酸為三氟乙酸，第四步酸性條件涉及化合物為甲酸，其餘同實施例1。