作為生長素釋放肽受體激動劑的2,7-二氮雜-螺[4,5]癸烷-7-基衍生物的l-蘋果酸鹽及...的製作方法

2023-11-30 18:57:06

作為生長素釋放肽受體激動劑的2,7-二氮雜-螺[4,5]癸烷-7-基衍生物的l-蘋果酸鹽及 ...的製作方法
【專利摘要】本發明涉及2-氨基-N-[(R)-1-苄氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸烷-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽、2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-甲基丙烷醯胺L-蘋果酸鹽和2-氨基-N-{(R)-1-苄氧基甲基-2-[(4S,5R)-4-氟-苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮雜-螺[4,5]癸烷-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲基丙醯胺L-蘋果酸鹽及其結晶形式；包含所述化合物的藥物組合物；和用於治療受生長素釋放肽受體介導的障礙或疾病的所述化合物。
【專利說明】作為生長素釋放肽受體激動劑的2, 7-二氮雜-螺[4, 5]癸 烷-7-基衍生物的L-蘋果酸鹽及其結晶 發明領域
[0001] 本發明涉及3-螺環哌啶衍生物；該3-螺環哌啶衍生物的製備方法；包含任選地 與一種或多種其它藥物活性化合物聯合的該3-螺環哌啶衍生物的藥物組合物；用作藥劑 的任選地與一種或多種其它藥物活性化合物聯合的該3-螺環哌啶衍生物；用於治療以胃 腸（GI)動力障礙為特徵的障礙/疾病的任選地與一種或多種其它藥物活性化合物聯合的 該3-螺環哌啶衍生物；以及該3-螺環哌啶衍生物在製備用於治療以胃腸（GI)動力障礙為 特徵的障礙/疾病的藥物組合物（藥劑）中的用途。
[0002] 發明背景
[0003] 生長素釋放肽是一種已經被證明是G蛋白偶聯受體（GPCR) 1型生長激素促分泌素 受體（hGHS-Rla)的內源性配體的激素 （Howard 等人，Science, 1996, 273, 974-977)。
[0004] 生長素釋放肽最初在胃內合成（Kojima等人，!!。!·!!!· Res.，2001，56 (Suppl. 1)，93-97。已經發現，生長素釋放肽水平響應于禁食或延長的食物限 制而增加（Nakazato等人，Nature, 2001，409, 194-198)。已經報導了人生長素釋放肽的很 多種作用（參見例如US專利申請US2008/0194672,背景部分）。
[0005] 已經觀察到生長素釋放肽改善胃腸道（GI)能動性（Murray等人，Gastroenterol ogy，2003, 125, 1492-1502)和與GI運輸改變性病症如胃輕癱（例如Tack等人，Aliment Pharmacol Ther, 2005, 22:847-853)和功能性消化不良（例如 Akamizu 等人，Eur J Endocrinol. 2008, 158,491-498)相關的症狀。因此，生長素釋放肽激動劑可用於治療與GI 能動性降低或受限相關的病症。
[0006] 已經觀察到生長素釋放肽具有另外的內分泌性作用，包括調節生長激素（GH)水 平（Howard 等人，Science, I"6, 273, 974_977 ;Kojima 等人，Nature I"9, 4〇2, 656_66〇) 以及控制食慾、飽腹感和能量內穩態（Cummings, Physiol Behav, 2006, 89, 71-84)。因此， 生長素釋放肽受體激動劑可用作治療法用於其中GH釋放和/或食物攝入的調節可以是 有用的病症，例如用於諸如生長遲緩、肌萎縮病症（例如與例如癌症、慢性阻塞性肺疾病 (COPD)、充血性心力衰竭（CHF)、腎衰竭或帕金森病相關的少肌症或惡病質）、食慾缺乏的 病症和從急性創傷（例如灼傷、脊髓損傷、髖骨折、頭創傷和大外科手術）或危重疾病恢復 (DeBoer, 2011, Mol Cell Endocrinol)〇
[0007] 因此，本發明的目標是提供新的生長素釋放肽受體激動劑。
[0008] TO 97/11697 (Merck)記載了用於生長激素釋放的3-螺內醯胺、3-螺氨基、3-螺內 酯和3-螺苯並吡喃哌啶和吡咯烷。
[0009] 發明概述
[0010] 在第一方面，提供了式（I)化合物，
[0011]
[0012] 其中
【權利要求】
1. 化合物，其為2-氨基-N-[ (R) -1-苄氧基甲基-2- ((4S，5R) -2-甲基-1-氧代-4-苯 基-2, 7-二氮雜-螺[4. 5]癸烷-7-基）-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽。 2. 2-氨基-N- [ (R) -1-苄氧基甲基-2- ((4S，5R) -2-甲基-1-氧代-4-苯基-2, 7-二氮 雜-螺[4. 5]癸烷-7-基）-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽的結晶形式I。
3. 根據權利要求2的結晶形式，其特徵為在約22°C的溫度包含選自8. 493±0. 2°，15 ·574±0·2°，19·339±0·2°，20·842±0·2° 的 4個 2Θ 值的 X-射線衍射圖。 4. 2-氨基-Ν- [ (R) -1-苄氧基甲基-2- ((4S，5R) -2-甲基-1-氧代-4-苯基-2, 7-二氮 雜-螺[4. 5]癸烷-7-基）-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽的結晶形式，具 有與圖1的X-射線衍射光譜基本相同的X-射線衍射光譜。 5. 2-氨基-Ν- [ (R) -1-苄氧基甲基-2- ((4S，5R) -2-甲基-1-氧代-4-苯基-2, 7-二氮 雜-螺[4. 5]癸烷-7-基）-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽的結晶形式，具 有與圖5所示基本相同的熱重量分析（TGA)圖。 6. 2-氨基-Ν- [ (R) -1-苄氧基甲基-2- ((4S, 5R) -2-甲基-1-氧代-4-苯基-2, 7-二 氮雜-螺[4. 5]癸烷-7-基）-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽的結晶形式 II。
7. 根據權利要求6的結晶形式，其特徵為在約22°C的溫度包含選自8. 383±0. 2°，11 ·724±0·2°，17·918±0·2°，19·237±0·2° 的 4個 2Θ 值的 X-射線衍射圖。 8. 2-氨基-Ν- [ (R) -1-苄氧基甲基-2- ((4S，5R) -2-甲基-1-氧代-4-苯基-2, 7-二氮 雜-螺[4. 5]癸烷-7-基）-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽的結晶形式，具 有與圖2的X-射線衍射光譜基本相同的X-射線衍射光譜。 9. 2-氨基-Ν- [ (R) -1-苄氧基甲基-2- ((4S，5R) -2-甲基-1-氧代-4-苯基-2, 7-二氮 雜-螺[4. 5]癸烷-7-基）-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽的結晶形式，具 有與圖6所示基本相同的熱重量分析（TGA)圖。 10. 2-氨基-Ν- [ (R) -1-苄氧基甲基-2- ((4S, 5R) -2-甲基-1-氧代-4-苯基-2, 7-二 氮雜-螺[4. 5]癸烷-7-基）-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽的結晶形式 III。
11. 根據權利要求10的結晶形式，其特徵為在約22°c的溫度包含選自10. 084±0. 2° ，16·209±0·2°，20·166±0·2°，22·325±0·2° 的 4個 2Θ 值的 X-射線衍射圖。 12. 2-氨基-Ν- [ (R) -1-苄氧基甲基-2- ((4S, 5R) -2-甲基-1-氧代-4-苯基-2, 7-二 氮雜-螺[4. 5]癸烷-7-基）-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽的結晶形式， 具有與圖3的X-射線衍射光譜基本相同的X-射線衍射光譜。 13. 2-氨基-Ν- [ (R) -1-苄氧基甲基-2- ((4S, 5R) -2-甲基-1-氧代-4-苯基-2, 7-二 氮雜-螺[4. 5]癸烷-7-基）-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽的結晶形式， 具有與圖7所示基本相同的熱重量分析（TGA)圖。 14. 2-氨基-Ν- [ (R) -1-苄氧基甲基-2- ((4S, 5R) -2-甲基-1-氧代-4-苯基-2, 7-二 氮雜-螺[4. 5]癸烷-7-基）-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽的結晶形式 IV〇
15. 根據權利要求14的結晶形式，其特徵為在約22°C的溫度包含選自10. 039±0. 2° ，16·169±0·2°，17·333±0·2°，20·130±0·2° 的 4個 2Θ 值的 X-射線衍射圖。 16. 2-氨基-N- [ (R) -1-苄氧基甲基-2- ((4S, 5R) -2-甲基-1-氧代-4-苯基-2, 7-二 氮雜-螺[4. 5]癸烷-7-基）-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽的結晶形式， 具有與圖4的X-射線衍射光譜基本相同的X-射線衍射光譜。 17. 2-氨基-N- [ (R) -1-苄氧基甲基-2- ((4S, 5R) -2-甲基-1-氧代-4-苯基-2, 7-二 氮雜-螺[4. 5]癸烷-7-基）-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽的結晶形式， 具有與圖8所示基本相同的熱重量分析（TGA)圖。
18. 化合物，其為2-氨基-N-((2R)-3-(苄氧基）-1-(2-甲基-1-氧代-4-對甲苯 基-2, 7-二氮雜螺[4. 5]癸烷-7-基）-1-氧代丙烷-2-基）-2-甲基丙烷醯胺L-蘋果酸 鹽。 19. 2-氨基-N- ((2R) -3-(苄氧基）-1- (2-甲基-1-氧代-4-對甲苯基-2, 7-二氮雜螺 [4. 5]癸烷-7-基）-1-氧代丙烷-2-基）-2-甲基丙烷醯胺L-蘋果酸鹽的結晶形式I。
20. 根據權利要求19的結晶形式，其特徵為在約22°C的溫度包含選自7. 269±0. 2°， 9·550±0·2°，17·831±0·2°，20.723±0.2° 的 4個2Θ 值的 X-射線衍射圖。 21. 2-氨基-Ν- ((2R) -3-(苄氧基）-1- (2-甲基-1-氧代-4-對甲苯基-2, 7-二氮雜螺 [4. 5]癸烷-7-基）-1-氧代丙烷-2-基）-2-甲基丙烷醯胺L-蘋果酸鹽的結晶形式，具有 與圖11的X-射線衍射光譜基本相同的X-射線衍射光譜。 22. 2-氨基-Ν- ((2R) -3-(苄氧基）-1- (2-甲基-1-氧代-4-對甲苯基-2, 7-二氮雜螺 [4. 5]癸烷-7-基）-1-氧代丙烷-2-基）-2-甲基丙烷醯胺L-蘋果酸鹽的結晶形式，具有 與圖13所示基本相同的熱重量分析（TGA)圖。 23. 2-氨基-Ν- ((2R) -3-(苄氧基）-1- (2-甲基-1-氧代-4-對甲苯基-2, 7-二氮雜螺 [4. 5]癸烷-7-基）-1-氧代丙烷-2-基）-2-甲基丙烷醯胺L-蘋果酸鹽的結晶形式II。
24. 根據權利要求23的結晶形式，其特徵為在約22°C的溫度包含選自16. 054±0. 2° ，20·312±(λ2°，23·531±0·2°，26·532±0·2° 的 4個 2Θ 值的 X-射線衍射圖。 25. 2-氨基-Ν- ((2R) -3-(苄氧基）-1- (2-甲基-1-氧代-4-對甲苯基-2, 7-二氮雜螺 [4. 5]癸烷-7-基）-1-氧代丙烷-2-基）-2-甲基丙烷醯胺L-蘋果酸鹽的結晶形式，具有 與圖12的X-射線衍射光譜基本相同的X-射線衍射光譜。 26. 2-氨基-Ν- ((2R) -3-(苄氧基）-1- (2-甲基-1-氧代-4-對甲苯基-2, 7-二氮雜螺 [4. 5]癸烷-7-基）-1-氧代丙烷-2-基）-2-甲基丙烷醯胺L-蘋果酸鹽的結晶形式，具有 與圖14所示基本相同的熱重量分析（TGA)圖。
27. 化合物，其為2-氨基-N-{(R)-1-苄氧基甲基-2-[(4S，5R)-4-氟-苯基）-2-甲 基-1-氧代-2, 7-二氮雜-螺[4, 5]癸烷-7-基]-2-氧代乙基}-2-甲基丙醯胺L-蘋果 酸鹽。 28. 2-氨基-N- {(R) -1-苄氧基甲基-2- [ (4S，5R) -4-氟-苯基）-2-甲基-1-氧 代-2, 7-二氮雜-螺[4, 5]癸烷-7-基]-2-氧代乙基} -2-甲基丙醯胺L-蘋果酸鹽的結 晶形式I。
29. 根據權利要求28的結晶形式，其特徵為在約22°C的溫度包含選自8. 767±0. 2°， 12·998±0·2°，17·354±0·2°，19·847±0·2° 的 4個 2Θ 值的 X-射線衍射圖。 30. 2-氨基-Ν- {(R) -1-苄氧基甲基-2- [ (4S，5R) -4-氟-苯基）-2-甲基-1-氧 代-2, 7-二氮雜-螺[4, 5]癸烷-7-基]-2-氧代乙基} 2-甲基丙醯胺L-蘋果酸鹽的結晶 形式，具有與圖8的X-射線衍射光譜基本相同的X-射線衍射光譜。 31.2-氨基4-{〇〇-1-苄氧基甲基-2-[(45,51〇-4-氟-苯基）-2-甲基-1-氧 代-2, 7-二氮雜-螺[4, 5]癸烷-7-基]-2-氧代乙基} 2-甲基丙醯胺L-蘋果酸鹽的結晶 形式，具有與圖9所示基本相同的熱重量分析（TGA)圖。
32. 藥物組合物，包含權利要求1-31任一項的化合物或結晶形式以及包含可藥用載體 或稀釋劑。
33. 治療受生長素釋放肽受體介導的疾病或障礙的方法，該方法包括施用權利要求 1-32任一項的化合物、結晶形式或藥物組合物。
34. 用於治療受生長素釋放肽受體介導的疾病或障礙的藥物組合物，包含作為活性成 分的權利要求1-31任一項的化合物或結晶形式。
35. 根據權利要求34的藥物組合物，其中所述疾病或障礙選自胃輕癱（例如糖尿病性、 特發性或手術來源的胃輕癱）、腸梗阻（包括術後腸梗阻以及藥物誘導的、缺血性、傳染性 和炎性來源的腸梗阻）、功能性消化不良、短腸症候群、便秘如與腸易激惹症候群（IBS)的 動力不足期相關的便秘、慢性假性腸梗塞、胃排空延遲伴消瘦狀態、GERD、胃潰瘍和節段性 迴腸炎以及嘔吐。
【文檔編號】A61P1/00GK104271579SQ201380023253
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2013年5月2日 優先權日:2012年5月3日
【發明者】A·V·安巴可汗 申請人:諾華股份有限公司