一種合成反-4-環己基-l-脯氨酸鹽酸鹽的方法
2023-12-03 10:01:06 1
專利名稱：一種合成反-4-環己基-l-脯氨酸鹽酸鹽的方法
技術領域：
本發明涉及一種化學合成工藝。
背景技術：
反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽是製備福辛普利鈉的重要中間體，福辛普 利鈉是一種新型血管緊張素轉換酶抑制劑，具有獨特的肝、腎雙通道代償排 洩的優點，特別適合肝、腎功能衰退的高血壓患者和老年高血壓患者長期使 用。由於現有的在反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽合成過程中涉及到苯環加氫、 適用催化劑少、工藝條件苛刻、控制難度大，是批量生產福辛普利鈉的制約 因素。
發明內容
本發明的目的，就是為了提供一種能適合工業化生產反-4-環己基-L-脯 氨酸鹽酸鹽的製造方法。
本發明將反-4-苯基-L-脯氨酸鹽酸鹽和無水乙醇、氧化鉑以1 : 15 30 :0.15 0.3的重量比例，在加氫反應釜中完成氫化反應，製成反-4-環己基 -L-脯氨酸鹽酸鹽粗品，再經過精製後，製成反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽。
苯環加氫過程中，催化劑的選擇十分關鍵。發明人經過對多種貴金屬催 化劑的篩選，發現氧化鉑催化劑很適合本發明的使用要求，具有低溫、低壓 條件下催化活性強，產品選擇性好，收率高等優點。本發明以無水乙醇為溶 劑，氧化鉑作催化劑，對反-4-苯基-L-脯氨酸鹽酸鹽進行苯環加氫，生成反 -4-環己基丄-脯氨酸鹽酸鹽。本發明方法工藝簡單、易於控制，產品收率可 達96%，適合工業化生產，具有顯著的經濟效益。
由於苯環加氫過程中，除需要合適的催化劑，工藝條件的控制也很重要，過高的壓力和溫度條件都有可能破壞苯環結構，故本發明氫化反應溫度為
30 35°C，氫化壓力為0.3 0.4Mpa。
另外，氫化反應是在帶高速攪拌器的反應釜中進行，攪拌速度為80 600轉/分。合適的攪拌速度可使物料、催化劑、氫氣得到充分的混合接觸， 縮短反應時間並使反應完全，收率穩定。
本發明反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品的精製是將反-4-環己基-L-
脯氨酸鹽酸鹽粗品分散在二乙醚中，經洗滌、過濾、乾燥，製成白色結晶產 品——反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽。 本發明具體工藝以下步驟
1) 向反應釜中加入反-4-苯基-L-脯氨酸鹽酸鹽、無水乙醇、氧化鉬，封 閉高壓釜；
2) 先用0.2 Mpa氮氣置換反應釜內空氣，再用0.2 Mpa氫氣置換，然 後將釜內氫氣壓力升至0.3 0.4Mpa，關閉氫氣進氣閥；
3) 開啟反應釜內攪拌至80 600轉/分，將物料溫度升至30 35'C並保 持，及時補充氫氣，使反應釜壓力維持在0.3 0.4Mpa，直至不吸氫為止；
4) 降溫至3(TC以下、卸壓至常壓，取出反應物料；
5) 過濾回收催化劑，將濾液在5(TC減壓濃縮至幹，即為反-4-環己基丄-
脯氨酸鹽酸鹽粗品；
6) 將反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品以二乙醚分散，經洗漆、過濾、 乾燥得到反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽。
具體實施方式
實施例1
向1升高壓反應釜中加入20克反-4-苯基-L-脯氨酸鹽酸鹽、300克無水 乙醇、3克氧化鉑催化劑，封閉高壓釜。先用0.2Mpa氮氣置換2次，再用 0.2 Mpa氫氣置換3次，然後將釜內氫氣壓力升至0.3 Mpa，關閉氫氣進氣閥。開啟反應釜攪拌器，在80 600轉/分範圍內調節至足夠攪拌強度。緩 緩將物料溫度升至30 33-C並保持該溫度，吸氫反應很快開始，及時補充 氫氣，使壓力維持在0.3 0.35Mpa，直至不吸氫為止。降溫至3(TC以下、 打開放空閥卸壓至常壓，取出反應物料，過濾回收催化劑。濾液在5(TC減 壓濃縮至幹，即得到反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品。
在反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品中加入適量二乙醚，攪拌，使反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品分散在二乙醚中，過濾、再用少量二乙醚洗滌， 乾燥得到18.1克"反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽"，反應收率88%。
實施例2
向1升高壓反應釜中加入20克"反-4-苯基-L-脯氨酸鹽酸鹽"、600克 無水乙醇、6克氧化鉑催化劑，封閉高壓釜。先用0.2Mpa氮氣置換2次， 再用0.2Mpa氫氣置換3次，然後將釜內氫氣壓力升至0.35Mpa，關閉氫氣 進氣閥。開啟反應釜中攪拌器，在80 600轉/分範圍內調節至足夠攪拌強 度。緩緩將物料溫度升至33 35t並保持該溫度，吸氫反應很快開始，及 時補充氫氣，使壓力維持在0.35 0.40 Mpa，直至不吸氫為止。降溫至30 t以下、打開放空閥卸壓至常壓，取出反應物料，過濾回收催化劑。濾液在 5(TC減壓濃縮至幹，即得到反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品。
在反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品中加入適量二乙醚，攪拌，使反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品分散在二乙醚中，過濾、再用少量二乙醚洗滌， 乾燥得到19.7克"反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽"，反應收率96%。
比較例1
向1升高壓反應釜中加入20克"反-4-苯基-L-脯氨酸鹽酸鹽"、600克 無水乙醇、5克尼雷鎳催化劑，封閉高壓釜。先用0.2Mpa氮氣置換2次，再用0.2Mpa氫氣置換3次，然後將釜內氫氣壓力升至0.4 Mpa，關閉氫氣 進氣閥。開攪拌，在80-600轉/分範圍內調節至足夠攪拌強度。緩緩將物料 溫度升至33-35t:並保持該溫度，1小時內釜內氫氣壓力不下降,氫化反應不 能進行。
結論尼雷鎳催化劑不適合做本反應的催化劑。 比較例2
向1升高壓反應釜中加入20克"反-4-苯基-L-脯氨酸鹽酸鹽"、600克 無水乙醇、3克鈀-炭催化劑，封閉高壓釜。先用0.2Mpa氮氣置換2次，再 用0.2Mpa氫氣置換3次，然後將釜內氫氣壓力升至0.3Mpa，關閉氫氣進 氣閥。開攪拌，在80-600轉/分範圍內調節至足夠攪拌強度。緩緩將物料溫 度升至30-33'C並保持該溫度，1.5小時內釜內氫氣壓力不下降,氫化反應不 能進行。
結論鈀-炭催化劑不適合做本反應的催化劑。 比較例3
向1升高壓反應釜中加入20克"反-4-苯基-L-脯氨酸鹽酸鹽"、600克 無水乙醇、6克鉑-炭催化劑，封閉高壓釜。先用0.2Mpa氮氣置換2次，再 用0.2Mpa氫氣置換3次，然後將釜內氫氣壓力升至0.4Mpa，關閉氫氣進 氣閥。開攪拌，在80-600轉/分範圍內調節至足夠攪拌強度。緩緩將物料溫 度升至33-35"C並保持該溫度，1.5小時內釜內氫氣壓力不下降,氫化反應不 能進行。
結論鉑-炭催化劑不適合做本反應的催化劑。
權利要求
1、一種合成反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽的方法，其特徵在於將反-4-苯基-L-脯氨酸鹽酸鹽和無水乙醇、氧化鉑以1∶15～30∶0.15～0.3的重量比例，在加氫反應釜中完成氫化反應，製成反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品，再經過精製後，製成反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽。
2、 根據權利要求1所述的合成反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽的方法，其 特徵在於氫化反應溫度為30 35°C，氫化壓力為0.3 0.4Mpa。
3、 根據權利要求l所述的合成反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽的方法，其 特徵在於氫化反應是在帶高速攪拌器的反應釜中進行，攪拌速度為80 600 轉/分。
4、 根據權利要求1所述的合成反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽的方法，其 特徵在於所述反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品的精製是將反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品分散在二乙醚中，經洗滌、過濾、乾燥，製成反-4-環己 基-L-脯氨酸鹽酸鹽。
5、 根據權利要求1或2或3或4所述的合成反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸 鹽的方法，其特徵在於包括以下步驟1) 向反應釜中加入反-4-苯基-L-脯氨酸鹽酸鹽、無水乙醇、氧化鉑，封 閉高壓釜；2) 先用0.2 Mpa氮氣置換反應釜內空氣，再用0.2 Mpa氫氣置換，然 後將釜內氫氣壓力升至0.3 0.4Mpa，關閉氫氣進氣閥；3) 開啟反應釜攪拌至80 600轉/分，將物料溫度升至30 35t:並保持， 及時補充氫氣，使反應釜壓力維持在0.3 0.4Mpa，直至不吸氫為止；4) 降溫至30'C以下、卸壓至常壓，取出反應物料；5) 過濾回收催化劑，將濾液在5(TC減壓濃縮至幹，即為反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品；6) 將反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品以二乙醚分散，經洗滌、過濾、 乾燥得到反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽。
全文摘要
一種合成反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽的方法，涉及涉及一種化學合成工藝，一種合成反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽的方法，將反-4-苯基-L-脯氨酸鹽酸鹽和無水乙醇、氧化鉑以1∶15～30∶0.15～0.3的重量比例，在加氫反應釜中完成氫化反應，製成反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽粗品，再經過精製後，製成反-4-環己基-L-脯氨酸鹽酸鹽。本發明具有氫化收率高，成本低，適合工業化生產等優點。
文檔編號C07D207/16GK101486672SQ20091002483
公開日2009年7月22日 申請日期2009年2月27日 優先權日2009年2月27日
發明者仲高華 申請人:江都市新華化工有限公司