一種帶節育器出血的治療藥物及其製備方法

2023-12-08 05:43:31 2

專利名稱：一種帶節育器出血的治療藥物及其製備方法
技術領域：
本發明屬藥物化學領域宮內節育器(IVO)是一種比較安全、方便、有效的計劃生育措施。但由於放環後出現子宮異常出血和類痙攣疼痛症狀而取出者高達15％，影響了推廣使用。據有關調查發現帶器與不帶器者血色素水平有明顯差異，具統計學意義。自70年代起，國內外專家開始對帶器出血進行防治研究，如應用甾體抗炎藥物「強的松龍」及非甾體抗炎藥「消炎痛」、「阿司必林」等治療，減少子宮出血量，1977年後，提出用「甲滅酸」、「消炎痛」等治療帶器出血等研究，上述研究均獲得一定療效，但尚有一定的副作用，如使用消炎痛後誘發腸胃道不良反應，使用強的松龍產生激素反應等。
本發明的目的是製備一種帶節育器出血的治療藥物消旋β-苯基乳酸(PLA)及其衍生物，本藥物副作用小，毒性低，抗炎作用強，止血止痛療效好。
本發明採用改進的合成路線，製得帶節育器出血的治療藥物消旋β-苯基乳酸及其衍生物，其結構如下 X＝H，P-OCH3P-Cl，P-CH3，P-Br，P-F，M-Cl3，4-2CH3OY＝H，Na，CH3，C2H5
合成路線通過下列步驟完成1、醯化 2、縮合 3、水解 4、還原 5、中和或酯化 實施例乙醯甘氨酸的製備稱60-80克甘氨酸，加水，開動攪拌器，劇烈攪拌至固體甘氨酸全部溶解。室溫下加入醋酐，再攪拌，反應放熱並開始析出乙醯甘氨酸，然後停止攪拌，將反應物冷卻過夜，次日過慮，用少量的冰水洗滌，除去醋酸，在烘箱中烘乾得產品。熔點207-208℃。
母液可在水浴加熱下減壓濃縮，繼續回收產品，若熔點低，可在沸水中重結晶，總產品約104-108克(收率89-92％)。4-苯甲義基-2-甲基-噁唑酮-5的合成稱58.5克乙醯甘氨酸，新熔制的無水醋酸鈉74克，苯甲醛及134克醋酐在熱浴上加熱使全溶，然後升溫，使反應液回流，1小時後，用板層析檢查反應是否完全，直至原料全部消失，停止加熱，冷至室溫後，放入冰箱中過夜，次日加冰水，(可加適量乙酸於水中)把黃色固體物搗碎，過濾，抽乾，並用冷水洗滌，以除去醋酸、醋酸鈉，若有苯甲醛味，可用少量乙醚洗，儘量抽乾，得黃色沉澱物，先在空氣中乾燥，然後放入烘箱中烘乾，得產品約69-72克(收率74-77％)。熔點148-150℃。α-乙醯氨基肉桂酸的合成將黃色沉澱物(噁唑酮)47克，加酸水，加熱回流，使固體全溶，用板層析檢查是否完全開環，待水解完全後，加入活性炭，繼續加熱半小時，用熱的布瓦漏鬥趁熱過濾，並用熱水洗滌殘存物多次，將濾液置於冰箱中過夜，次日抽濾析出的白色針狀結晶，用冰水洗滌，抽乾，烘箱中烘乾。
產品約41-46克(收率80-90％)，熔點191-192℃。
本復應採用酸水水解，代替了文獻上用丙酮酸水解法，使操作安全，原材料成本降低，更適用於工業上生產。消旋β-苯基乳酸的合成稱乾燥的α-乙醯氨基肉桂酸30.0克，加1當量鹽酸300ml，在油浴中加熱回流至原材料全溶，稍冷後加入活化的鋅粉約8克，繼續加熱回流，用板層析跟蹤，至反應達到終點，加活性炭，放置過夜，次日過濾，濾液減壓蒸去2/3水，繼續減壓抽氣，待結晶析出，抽濾，收集結晶，用蒸溜水洗滌結晶多次，至無氯，得率約17.6克(收率84.4％)。熔點97-98℃。本反應廢除經典的鋅汞齊還原法，改用鋅粉還原，使操作安全。消旋β-苯基乳酸鈉的合成稱還原物100克，溶於蒸溜水中，加熱使固體全溶，加入無水碳酸鈉約50克，調節PH為8-8.5，加活性炭脫色，抽濾，將濾液放入水浴上濃縮，至結晶開始析出，抽氣過濾得消旋β-苯基乳酸鈉，母液經濃縮後按上法處理，共得消旋β-苯基乳酸鈉約100克。(收率88.3％)本發明一種帶節育器出血的治療藥物及其衍生物製備方法操作簡便，安全，原材料價格低廉，得率高，便於工業生產。
本發明藥物通過藥理試驗(表一為急性毒性實驗結果，表二為抗炎作用結果)結果表明其對動物非特異性炎症及特異性大鼠子宮異物引起的炎症具有明顯的抗炎作用，且毒性極小，同時表明其有抗血小板聚集、擴張冠狀動脈及縮小心肌梗塞範圍等治療冠心病的作用，以及提高紅細胞變形能力的作用，為抗衰老保健藥物的製備提供了參考數據。
本發明將消旋β-苯基乳酸鈉製成栓劑和片劑，栓劑為100mg/粒，用法1次/日肛塞，片劑為50mg/片，用法2-3次/日口服。分別試用於臨床病人，用藥後子宮出血量立即減少1/2-1/3，疼痛緩解，治療1-2療程後，子宮不規則出血消除，而且月經周期逐漸趨正常。表一、急性毒性半數致死量(LD80)測定靜 注＝2392mg/kg(2212-2604)腹膜下＝3644mg/kg(3272-4025)口 服＝7254mg/kg(6451-8210)表二、抗炎作用(一)特異性抗炎作用(以大鼠子宮肥大細胞計數為指標)±β-苯基乳酸(PLA)的特異性抗炎作用研究(N＝10)劑量 肥大細胞計數組別 (mg/kg)(子宮橫切面) P值X±SD0.5％CMC21.80±5.94PLA 200 14.73±3.61 ＜0.01600 8.50±3.06 ＜0.01消炎痛 5 9.10±2.85 ＜0.01(二)非特異性抗炎作用(抑制大鼠肉芽腫增生為指標)±β-苯基乳酸(PLA)的非特異性抗炎作用研究(N＝6)劑量 肉芽腫淨重組別(g/kg) X±SD P值對照組(生理鹽水)0.2476±0.0424地塞米松 0.25 0.1585±0.0473 ＜0.01PLA 4.50.2025±0.0367 ＜0.0權利要求
1.一種帶節育器出血的治療藥物β-苯基乳酸及其衍生物，結構為 X＝H，P-OCH3P-Cl，P-CH3，P-Br，P-F，M-Cl3，4-2CH3OY＝H，Na，CH3，C2H5其特徵在於合成路線如下醯化 縮合、水解、還原、及中和
2.按權利要求1所述的一種帶節育器出血的治療藥物β-苯基乳酸及其衍生物，其特徵在於所述的合成路線水解步驟採用酸性水解代替文獻所述的丙酮水解法。
3.按權利要求1所述的一種帶節育器出血的治療藥物β-苯基乳酸及其衍生物，其特徵在於所述的合成路線還原步驟採用鋅粉還原替代經典鋅汞齊還原法。
4.按權利要求書1所述的一種帶節育器出血的治療藥物β-苯基乳酸及其衍生物，其特徵在於用於臨床帶節育器出血的治療藥物。
5.按權利要求4所述的臨床帶節育器出血的治療藥物β-苯基乳酸及其衍生物，其特徵在於所述的藥物劑型製成栓劑肛塞，片劑口服。
6.按權利要求5所述的臨床帶節育器出血的治療藥物β-苯基乳酸及其衍生物，其特徵在於所述的藥物劑型栓劑為100mg/粒，用法1日1次，片劑為50mg/片，用法每日2-3次。
全文摘要
本發明屬藥物化學領域，本發明採用改進的合成路線，通過酸化、縮合、水解、還原及中和製得帶節育器出血治療藥物消旋β-苯基乳酸及其衍生物。本發明操作方便、安全、價格低廉，可節約成本，得率高，可適用於工業生產，臨床試用本發明的藥物片劑和栓劑治療帶器出血抗炎作用強，止血、止痛療效好，毒副作用小，同時可用於臨床抗血小板聚集，擴張冠狀動脈及縮小心肌梗塞範圍等防治和提高紅細胞變形能力，製備抗衰老保健藥物。
文檔編號A61K31/19GK1141772SQ9511171
公開日1997年2月5日 申請日期1995年8月3日 優先權日1995年8月3日
發明者薛芬, 邵以德 申請人:上海醫科大學